Theophylline là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về Theophylline

Theophylline là một hoạt chất thuộc nhóm methylxanthine, có nguồn gốc tự nhiên và được tìm thấy trong lá trà và hạt cà phê. Nó là một dẫn xuất của xanthine, có tác dụng sinh học tương tự caffeine và theobromine. Từ thế kỷ 19, theophylline đã được nghiên cứu và ứng dụng trong điều trị các bệnh lý hô hấp nhờ đặc tính giãn phế quản mạnh mẽ.

Ngày nay, theophylline được sử dụng chủ yếu như một thuốc điều trị hen suyễn và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), mặc dù vai trò của nó đã giảm đáng kể do sự ra đời của các thuốc điều trị chuyên biệt hơn. Tuy nhiên, do hiệu quả đa cơ chế và khả năng cải thiện triệu chứng hô hấp trong một số trường hợp kháng trị, theophylline vẫn còn giữ giá trị nhất định trong lâm sàng.

Các ứng dụng lâm sàng phổ biến của theophylline bao gồm:

• Điều trị hen suyễn mạn tính ở người lớn và trẻ em
• Kiểm soát các đợt cấp của COPD
• Giảm ngưng thở khi ngủ do nguyên nhân trung ương

Cấu trúc hóa học và tính chất vật lý

Theophylline là một base yếu có công thức hóa học C₇H₈N₄O₂. Nó là một bột tinh thể màu trắng, không mùi, vị đắng, tan ít trong nước nhưng tan tốt trong các dung môi hữu cơ như ethanol, chloroform. Theophylline là một dẫn xuất dimethylated của xanthine với hai nhóm methyl ở vị trí 1 và 3 của vòng purine.

$\mathrm{C_7H_8N_4O_2}$

Tên IUPAC của theophylline là 1,3-dimethylxanthine. Dưới đây là một số tính chất vật lý đặc trưng:

Thuộc tính	Giá trị
Khối lượng phân tử	180.17 g/mol
Điểm nóng chảy	270–274 °C
Độ tan trong nước	8 mg/mL (25 °C)
pKa	8.8

Cấu trúc hóa học tương tự các xanthine khác giải thích phần lớn tác động sinh học của theophylline, trong đó có cả tác dụng lên hệ thần kinh trung ương và hệ hô hấp. Từ góc độ hóa dược, theophylline là một phân tử ổn định, có thể bào chế dưới dạng viên nén, viên phóng thích chậm, hoặc dung dịch tiêm.

Cơ chế tác dụng sinh học

Theophylline hoạt động thông qua nhiều cơ chế, nhưng cơ chế chính là ức chế enzym phosphodiesterase (PDE), đặc biệt là PDE3 và PDE4. Sự ức chế này dẫn đến sự tăng nồng độ vòng AMP (cAMP) nội bào, kích hoạt protein kinase A và giãn cơ trơn phế quản, cải thiện thông khí và giảm kháng lực đường thở.

Ngoài ra, theophylline là chất đối kháng không chọn lọc với thụ thể adenosine (A1, A2A, A2B), làm giảm sự co cơ trơn, giảm tiết histamine từ tế bào mast và cải thiện sự co bóp của cơ hoành, từ đó cải thiện hiệu suất hô hấp ở bệnh nhân suy hô hấp mạn tính.

Tóm tắt các cơ chế tác dụng của theophylline:

• Ức chế enzym phosphodiesterase (PDE)
• Tăng nồng độ $cAMP$ nội bào
• Đối kháng thụ thể adenosine
• Tăng co bóp cơ hoành và giảm mệt mỏi cơ hô hấp

Một số nghiên cứu cũng cho thấy theophylline có tác dụng điều biến miễn dịch, giảm sản xuất cytokine tiền viêm và cải thiện tình trạng viêm đường thở ở bệnh nhân hen và COPD. Thông tin chi tiết có thể tham khảo tại NCBI - Pharmacology of Theophylline.

Chỉ định lâm sàng

Trong thực hành lâm sàng, theophylline được chỉ định cho các bệnh lý hô hấp mạn tính, đặc biệt là hen suyễn không kiểm soát tốt bằng các thuốc hít hoặc bệnh nhân COPD có triệu chứng kéo dài dù đã dùng điều trị chuẩn. Việc sử dụng theophylline yêu cầu theo dõi nồng độ huyết tương thường xuyên do phạm vi điều trị hẹp và nguy cơ độc tính cao.

Các chỉ định chính bao gồm:

1. Hen phế quản mức độ trung bình đến nặng
2. COPD với tình trạng tắc nghẽn đường thở mạn tính
3. Ngưng thở khi ngủ có nguyên nhân thần kinh trung ương (áp dụng hạn chế)

Tuy nhiên, do sự phát triển của các thuốc giãn phế quản chọn lọc (như beta-agonist và anticholinergic) và corticosteroid dạng hít, theophylline hiện không còn là lựa chọn hàng đầu. Nó thường chỉ được sử dụng như thuốc bổ sung khi các liệu pháp khác không hiệu quả hoặc không dung nạp được.

Các lưu ý khi sử dụng lâm sàng:

• Không nên sử dụng trong cơn hen cấp tính
• Chỉ định liều dựa trên cân nặng và chức năng gan/thận
• Yêu cầu theo dõi nồng độ thuốc trong máu để tránh ngộ độc

Dược động học

Theophylline có dược động học phức tạp, với sự biến thiên lớn giữa các cá nhân do ảnh hưởng của yếu tố di truyền, tuổi tác, hút thuốc, chế độ ăn, và tương tác thuốc. Sau khi uống, theophylline được hấp thu gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, với sinh khả dụng đường uống dao động từ 80% đến 100%. Thức ăn ít ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu, tuy nhiên các chế phẩm phóng thích chậm có thể bị ảnh hưởng bởi bữa ăn giàu chất béo.

Thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 1–2 giờ đối với chế phẩm giải phóng tức thì, và 4–12 giờ đối với chế phẩm phóng thích chậm. Liên kết protein huyết tương khoảng 40%, thể tích phân bố trung bình là 0.5 L/kg. Dưới đây là bảng tóm tắt các thông số dược động học chính:

Thông số	Giá trị trung bình
Sinh khả dụng	80–100%
Thời gian đạt Cmax	1–2 giờ (giải phóng nhanh) 4–12 giờ (phóng thích chậm)
Liên kết protein huyết tương	~40%
Thời gian bán thải	8 giờ (người lớn khỏe mạnh không hút thuốc)

Theophylline được chuyển hóa chủ yếu tại gan bởi enzym CYP1A2 thành các chất chuyển hóa không hoạt tính như 1-methyluric acid và 3-methylxanthine. Chỉ khoảng 10% theophylline được bài tiết ở dạng nguyên vẹn qua thận. Ở trẻ sơ sinh hoặc người suy gan, thời gian bán thải có thể kéo dài đáng kể.

Liều lượng và phạm vi điều trị

Do phạm vi điều trị hẹp, liều lượng theophylline cần được cá nhân hóa dựa trên nồng độ huyết tương, tuổi tác, cân nặng, chức năng gan, thận và các yếu tố đồng mắc. Liều khởi đầu thường dao động từ 300–600 mg/ngày, chia làm 1–2 lần với dạng phóng thích kéo dài. Mục tiêu là duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương trong khoảng $10 - 20 \, \mu g/mL$.

Việc giám sát nồng độ theophylline trong máu là bắt buộc trong điều trị dài hạn. Nồng độ dưới 10 μg/mL thường không đủ hiệu quả, trong khi trên 20 μg/mL làm tăng nguy cơ ngộ độc. Một số bệnh nhân có thể xuất hiện triệu chứng ngộ độc ở nồng độ thấp hơn do nhạy cảm cá nhân.

Các yếu tố cần cân nhắc khi điều chỉnh liều:

• Người hút thuốc có thể cần liều cao hơn do tăng chuyển hóa qua CYP1A2
• Người già và trẻ sơ sinh cần liều thấp hơn do giảm khả năng chuyển hóa
• Suy gan hoặc dùng thuốc ức chế CYP1A2 làm tăng nguy cơ tích lũy thuốc

Tác dụng phụ và độc tính

Tác dụng không mong muốn của theophylline xuất hiện thường xuyên, đặc biệt khi nồng độ trong máu vượt ngưỡng điều trị. Các triệu chứng thường gặp bao gồm rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn), kích thích hệ thần kinh trung ương (bồn chồn, mất ngủ, đau đầu) và tim mạch (nhịp tim nhanh, đánh trống ngực).

Trong trường hợp ngộ độc nặng, người bệnh có thể xuất hiện co giật, loạn nhịp thất, tụt huyết áp và tử vong. Theophylline có khả năng gây độc tim mạch cao, đặc biệt nếu dùng đồng thời với các thuốc khác có tác dụng lên tim hoặc trong bối cảnh mất cân bằng điện giải (ví dụ hạ kali máu).

Một số biểu hiện ngộ độc cấp tính:

• Buồn nôn, nôn không kiểm soát
• Co giật
• Loạn nhịp thất nguy hiểm (ví dụ nhịp nhanh thất)
• Toan chuyển hóa

Xử trí ngộ độc gồm: ngừng thuốc, truyền dịch, than hoạt, kiểm soát co giật bằng benzodiazepine và trong một số trường hợp cần lọc máu. Tài liệu về độc tính có thể tham khảo tại PMC - Theophylline Toxicity.

Tương tác thuốc

Theophylline là chất nền của CYP1A2, do đó có nhiều tương tác thuốc quan trọng. Các thuốc ức chế enzym này như ciprofloxacin, erythromycin, fluvoxamine có thể làm tăng nồng độ theophylline, trong khi các thuốc cảm ứng enzym như rifampin, carbamazepine hoặc hút thuốc lá làm giảm hiệu quả điều trị.

Danh sách tương tác lâm sàng đáng chú ý:

Thuốc/Tác nhân	Ảnh hưởng đến theophylline	Cơ chế
Ciprofloxacin	Tăng nồng độ	Ức chế CYP1A2
Phenytoin	Giảm nồng độ	Cảm ứng CYP
Carbamazepine	Giảm hiệu lực	Cảm ứng enzym gan
Hút thuốc lá	Giảm nồng độ	Tăng chuyển hóa
Allopurinol liều cao	Tăng nguy cơ độc tính	Ức chế chuyển hóa

Thay thế và xu hướng sử dụng hiện nay

Sự phát triển của các thuốc hít như corticosteroid, beta-agonist tác dụng kéo dài (LABA), và anticholinergic đã khiến vai trò của theophylline giảm đi đáng kể trong điều trị hen và COPD. Tuy nhiên, trong những trường hợp bệnh nhân không đáp ứng với điều trị tiêu chuẩn hoặc không có điều kiện tiếp cận thuốc mới, theophylline vẫn là lựa chọn có giá trị.

Một số nghiên cứu gần đây cũng đang xem xét lại vai trò của theophylline với liều thấp trong điều biến miễn dịch và chống viêm nhẹ, giúp tăng hiệu quả của corticosteroid dạng hít. Tuy nhiên, lợi ích này vẫn còn gây tranh cãi và cần thêm bằng chứng lâm sàng.

Xem thêm phân tích chuyên sâu tại NIH - Theophylline in Current Therapy.

Tài liệu tham khảo

1. National Center for Biotechnology Information. "Theophylline." PubChem.
2. Ali, S., & Sharma, S. (2023). "Theophylline." In StatPearls. NCBI.
3. Yates, D. H. (2012). "Theophylline toxicity." Clinical Toxicology, 50(2), 85–90. Taylor & Francis Online.
4. Wheeler, D. S., Wong, H. R., & Shanley, T. P. (2014). "Pharmacology of Theophylline." Pediatric Critical Care Medicine, 15(4), 456–462.
5. NIH. "Clinical Use of Theophylline." PubMed Central.
6. Martindale: The Complete Drug Reference (37th ed.). Pharmaceutical Press.