Tetracycline là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và cấu trúc hóa học

Tetracycline là nhóm kháng sinh phổ rộng, thuộc họ polycyclic naphthacene carboxamide, được phát hiện lần đầu vào năm 1948. Cấu trúc cơ bản của tetracycline gồm bốn vòng hydrocarbon liên tiếp, mỗi vòng mang các nhóm chức hydroxyl, keto và amide giúp phân tử có tính phân cực và khả năng tạo liên kết hydro mạnh với ribosome vi khuẩn.

Công thức phân tử của tetracycline: $C_{22}H_{24}N_{2}O_{8}$, khối lượng phân tử xấp xỉ 444.4 g/mol. Sự phân bố nhóm chức hydroxyl và keto tạo ra hai tâm acid và base trong cùng phân tử, cho phép tetracycline tồn tại ở dạng zwitterion tại pH sinh lý.

• Nhóm vòng A: chứa nhóm diketone và amide – tham gia liên kết với vị trí gắn của ion kim loại (Ca2+, Mg2+).
• Nhóm vòng B & C: mang các nhóm hydroxyl – quan trọng cho hoạt tính kháng khuẩn và độ tan trong nước.
• Nhóm vòng D: chứa nhóm dimethylamino – quyết định phổ tác dụng và tính acid-base của phân tử.

Phân loại và cơ chế tác dụng

Nhóm tetracycline bao gồm nhiều dẫn xuất với đặc tính dược lý và dược động khác nhau, trong đó phổ biến nhất là:

• Tetracycline (tetracycline hydrochloride): dạng gốc, sinh khả dụng trung bình.
• Doxycycline: bán tổng hợp, sinh khả dụng cao hơn, thời gian bán thải dài hơn.
• Minocycline: thâm nhập mô tốt, thường dùng trong điều trị mụn trứng cá nặng.
• Oxytetracycline: ít dùng đường uống do sinh khả dụng thấp, thường sử dụng trong điều trị thú y.

Cơ chế tác dụng chung: tetracycline liên kết không thuận nghịch với tiểu đơn vị ribosome 30S của vi khuẩn, ngăn chặn sự gắn của aminoacyl-tRNA vào vị trí A trên ribosome, từ đó ức chế tổng hợp protein và kìm khuẩn. Chức năng bacteriostatic của tetracycline phụ thuộc nồng độ và thời gian tiếp xúc.

Dược động học

Hấp thu tetracycline qua đường uống đạt sinh khả dụng 60–80%, tuy nhiên hấp thu có thể giảm tới 50% nếu dùng đồng thời với thực phẩm giàu canxi, sắt hoặc magie do tạo phức không tan. Doxycycline và minocycline có sinh khả dụng đường uống cao hơn, ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn hoặc ion kim loại.

Phân phối: tetracycline gắn protein huyết tương khoảng 60–80%, phân bố đều khắp mô, đặc biệt tập trung ở gan, thận, mật và xương. Doxycycline thâm nhập tốt vào dịch não tủy và dịch màng phổi, minocycline vượt qua hàng rào máu – não hiệu quả nhất trong nhóm.

• Thải trừ: song song qua thận và gan; tetracycline chính thải qua nước tiểu (60%), 40% qua mật.
• Thời gian bán thải: phụ thuộc dẫn xuất, thay đổi từ 6–22 giờ.
• Tích lũy: dùng dài ngày có thể gây tích tụ trong men răng và xương non.

Chỉ định lâm sàng

Tetracycline và các dẫn xuất được chỉ định trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn nhạy cảm bao gồm:

• Nhiễm trùng đường hô hấp: viêm phổi, viêm phế quản mạn do Mycoplasma, Chlamydia pneumoniae.
• Nhiễm trùng da và mô mềm: mụn trứng cá nặng, viêm nang lông, nhiễm MRSA nhẹ đến trung bình.
• Bệnh lây truyền qua đường tình dục: nhiễm Chlamydia trachomatis, lậu cầu không biến chứng.
• Dự phòng và điều trị sốt rét: doxycycline liều thấp dùng hàng ngày ở vùng lưu hành.

Trong y học thú y và nông nghiệp, oxytetracycline và tetracycline sử dụng để điều trị và dự phòng nhiễm khuẩn đường hô hấp, tiêu hóa và các bệnh do Mycoplasma, Pasteurella. Liều dùng và thời gian điều trị cần tuân thủ khuyến cáo để tránh đề kháng chéo.

Cơ chế kháng và đề kháng

Đề kháng tetracycline xuất phát từ ba cơ chế chính: bơm tống efflux, protein bảo vệ ribosome và enzym phá hủy kháng sinh. Gen mã hóa bơm tống efflux (như tetA, tetB) thường nằm trên plasmid, dễ truyền giữa các vi khuẩn gram-âm và gram-dương.

Protein bảo vệ ribosome (Tet(M), Tet(O)) liên kết với tiểu đơn vị 30S hoặc 50S, làm mất vị trí gắn của tetracycline mà không cần biến đổi cấu trúc kháng sinh. Enzym enzymatic inactivation (Tet(X)) oxy hóa vòng tetracycline, làm mất hoạt tính kháng khuẩn.

Tác dụng không mong muốn

Tetracycline có thể gây nhiễm màu răng không hồi phục nếu dùng cho trẻ em dưới 8 tuổi hoặc mẹ trong thai kỳ, do chelation với canxi trong men răng đang hình thành. Sử dụng dài ngày còn có thể ức chế tăng trưởng xương ở trẻ em và ảnh hưởng tới phát triển khung xương.

Tác dụng tiêu hóa thường gặp gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy và loạn khuẩn ruột. Vi khuẩn Clostridioides difficile có thể phát triển quá mức sau khi dùng kháng sinh, dẫn đến viêm đại tràng giả mạc. Ngoài ra, tetracycline còn gây tăng nhạy cảm ánh sáng, phát ban da và hiếm khi gây độc gan, thận.

• Nhiễm màu răng và ức chế tăng trưởng xương (trẻ < 8 tuổi).
• Rối loạn tiêu hóa, viêm đại tràng giả mạc.
• Nhạy cảm ánh sáng, ban đỏ, hiếm gặp: hepatotoxicity, nephrotoxicity.

Tương tác thuốc

Các ion kim loại đa giá (Ca2+, Mg2+, Fe2+, Al3+) tạo phức với tetracycline ở đường tiêu hóa, làm giảm hấp thu đến 50%. Uống tetracycline trước hoặc sau bữa ăn chứa sữa, thuốc kháng axit ít nhất 2 giờ để tối ưu sinh khả dụng.

Kết hợp tetracycline với retinoid đường uống (acitretin, isotretinoin) hoặc vitamin A liều cao có thể gây tăng áp lực nội sọ giả (pseudotumor cerebri). Phối hợp với kháng sinh diệt khuẩn (beta-lactam, aminoglycoside) thường an toàn, nhưng cần cân nhắc tương tác dược lực khi điều trị phối hợp.

Dạng bào chế và đường dùng

Tetracycline có các dạng bào chế chủ yếu: viên nén 250–500 mg, viên nang, hỗn dịch uống và bột pha tiêm. Doxycycline và minocycline có thêm dạng viên phóng thích kéo dài, giúp giảm liều dùng và tăng tuân thủ điều trị.

Dạng tiêm tĩnh mạch (IV) doxycycline hyclate thường dùng cho bệnh nhân nặng hoặc không dung nạp đường uống. Công nghệ nano và hệ vi nhũ (nanocarrier, liposome) đang được nghiên cứu để cải thiện mục tiêu phân phối thuốc và giảm tác dụng phụ toàn thân.

• Viên nén/ngậm: tiện dụng, chi phí thấp.
• Hỗn dịch uống: cho trẻ em và bệnh nhân có khó nuốt.
• IV doxycycline: dùng cho bệnh nặng, hấp thu đường uống kém.
• Hệ nano: hướng đích mô, giảm độc tính không mục tiêu.

Quy định và hướng dẫn sử dụng

WHO Model List of Essential Medicines xếp doxycycline trong danh mục kháng sinh thiết yếu cho cộng đồng (WHO EML). Tetracycline và dẫn xuất được khuyến cáo dùng theo hướng dẫn của CDC cho điều trị chlamydia, lậu và dự phòng sốt rét (CDC Malaria Guidelines).

FDA yêu cầu nhãn thuốc tetracycline cảnh báo nguy cơ đổi màu răng và tác dụng trên xương phát triển. IDSA (Infectious Diseases Society of America) khuyến cáo liều doxycycline 100 mg x 2 lần/ngày trong 7 ngày để điều trị chlamydia không biến chứng và liều duy trì thấp hơn cho mụn trứng cá nặng.

• Tuân thủ chỉ định, liều dùng và thời gian điều trị.
• Giám sát chức năng gan, thận nếu dùng dài ngày.
• Hạn chế sử dụng cho phụ nữ mang thai và trẻ em dưới 8 tuổi.

Tài liệu tham khảo

• DrugBank. (2024). Tetracycline. Retrieved from https://go.drugbank.com/drugs/DB00759.
• PubChem. (2024). Tetracycline. Retrieved from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Tetracycline.
• World Health Organization. (2023). WHO Model List of Essential Medicines. Retrieved from https://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines.
• Centers for Disease Control and Prevention. (2024). CDC Malaria Guidelines. Retrieved from https://www.cdc.gov/malaria.
• U.S. Food and Drug Administration. (2023). Tetracycline Safety Labeling. Retrieved from https://www.fda.gov/drugs.