Streptozotocin là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về Streptozotocin

Streptozotocin (viết tắt: STZ) là một hợp chất hóa học có nguồn gốc tự nhiên, thuộc nhóm nitrosourea, được sản xuất bởi vi khuẩn đất Streptomyces achromogenes. STZ có cấu trúc phân tử chứa một phần tương đồng với glucose, giúp nó dễ dàng xâm nhập vào tế bào tụy thông qua chất vận chuyển đặc hiệu.

STZ được biết đến rộng rãi trong nghiên cứu y sinh học nhờ khả năng chọn lọc độc tính cao đối với tế bào beta tuyến tụy — loại tế bào chịu trách nhiệm sản xuất insulin. Nhờ đặc tính này, STZ được sử dụng phổ biến để tạo mô hình đái tháo đường type 1 ở động vật thí nghiệm, giúp nghiên cứu tiến trình bệnh và thử nghiệm thuốc điều trị.

Bên cạnh ứng dụng nghiên cứu, STZ còn được sử dụng trong điều trị lâm sàng một số dạng ung thư hiếm, như u nội tiết tuyến tụy. Tuy nhiên, do đặc tính độc cao, việc sử dụng STZ đòi hỏi kiểm soát nghiêm ngặt trong phòng thí nghiệm và lâm sàng.

Cấu trúc hóa học và tính chất vật lý

Streptozotocin có công thức phân tử C₈H₁₅N₃O₇ và khối lượng phân tử 265.22 g/mol. Phân tử bao gồm ba phần chính:

• Nhóm nitrosourea – chịu trách nhiệm chính trong hoạt động gây độc tế bào
• Chuỗi carbon chứa nhóm hydroxyl – giúp tăng độ tan trong nước
• Phần giống glucose – cho phép STZ được hấp thụ qua chất vận chuyển GLUT2 trong tế bào tụy

Cấu trúc phân tử của STZ cho thấy sự tương đồng với glucose, điều này giúp nó dễ dàng đánh lừa cơ chế vận chuyển đường trong tế bào beta, xâm nhập và gây độc từ bên trong. Chính vì vậy, STZ thể hiện tính chọn lọc cao với tuyến tụy, đặc biệt là các tế bào beta giàu GLUT2.

Thông số vật lý của STZ như sau:

Thuộc tính	Giá trị
Trạng thái	Bột kết tinh trắng
Điểm nóng chảy	110–115°C
Độ tan trong nước	Cao (hòa tan tốt)
pKa	9.75

Cấu trúc chi tiết có thể được xem tại PubChem – Streptozocin.

Cơ chế tác động

Streptozotocin gây độc tế bào chủ yếu thông qua hai cơ chế chính: alkyl hóa DNA và sản sinh gốc tự do. Khi STZ đi vào tế bào beta, nó giải phóng nhóm nitrosourea, hình thành các sản phẩm phản ứng với DNA. Quá trình alkyl hóa làm đứt gãy mạch DNA, từ đó kích hoạt các cơ chế chết tế bào theo chương trình (apoptosis).

Công thức phản ứng tổng quát:

$R{-}NCO{-}N(NO){-}CH_2{-}DNA \rightarrow DNA{-}CH_2{-}R + NO + CO_2$

Đồng thời, quá trình này còn sinh ra nitric oxide (NO) và carbon dioxide (CO₂), gây stress oxy hóa nội bào. STZ cũng làm suy giảm mức NAD+ và ATP, phá vỡ quá trình trao đổi chất bình thường và gây chết tế bào nhanh chóng.

Các yếu tố góp phần vào độc tính của STZ:

1. Biến đổi di truyền do tổn thương DNA
2. Sinh ra gốc tự do gây hại ty thể và màng tế bào
3. Ức chế tổng hợp protein và enzyme
4. Làm mất cân bằng chuyển hóa năng lượng nội bào

Khả năng chọn lọc của STZ là do GLUT2 – chất vận chuyển glucose loại 2 – có biểu hiện cao trong tế bào beta tụy. Điều này khiến STZ dễ dàng được nội hóa vào những tế bào này, nhưng lại không ảnh hưởng nhiều đến các loại tế bào khác.

Ứng dụng trong nghiên cứu bệnh tiểu đường

Streptozotocin là công cụ tiêu chuẩn để tạo mô hình chuột mắc đái tháo đường type 1 trong các nghiên cứu tiền lâm sàng. Việc tiêm STZ với liều lượng phù hợp sẽ gây phá hủy tế bào beta, làm giảm hoặc mất hoàn toàn khả năng tiết insulin, từ đó gây tăng glucose huyết.

Có hai dạng mô hình thường dùng:

• Mô hình cấp tính: tiêm một liều STZ duy nhất (ví dụ: 60 mg/kg ở chuột cống) → đái tháo đường xuất hiện sau 48–72 giờ.
• Mô hình mạn tính: tiêm nhiều liều nhỏ liên tiếp (ví dụ: 40 mg/kg/ngày trong 5 ngày) → tiến triển bệnh chậm hơn, phù hợp để nghiên cứu quá trình bệnh sinh.

Bài viết chi tiết về quy trình thực nghiệm có thể tham khảo tại NIH: Streptozotocin-Induced Diabetes Models.

Việc lựa chọn mô hình tùy thuộc vào mục tiêu nghiên cứu:

Mục tiêu nghiên cứu	Phương pháp tiêm STZ
Nghiên cứu cấp cứu, tổn thương tụy nhanh	Tiêm liều duy nhất cao
Đánh giá thuốc điều trị dài hạn	Tiêm nhiều liều thấp
Mô phỏng tiến triển tự miễn	Tiêm liều thấp kéo dài

STZ đóng vai trò thiết yếu trong ngành nghiên cứu bệnh lý chuyển hóa. Mặc dù là tác nhân độc tế bào, nhưng chính độc tính chọn lọc này lại cho phép các nhà khoa học mô phỏng quá trình phá hủy tế bào beta trong bệnh đái tháo đường type 1 một cách chính xác và có thể lặp lại.

Tác động độc tính trên các cơ quan

Mặc dù Streptozotocin được biết đến với khả năng chọn lọc đối với tế bào beta tuyến tụy, nhưng ở liều cao hoặc khi sử dụng không kiểm soát, nó còn gây độc lên nhiều cơ quan khác, đặc biệt là gan, thận, và hệ thần kinh trung ương.

Ở gan, STZ gây tăng men gan (ALT, AST), làm tổn thương tế bào gan thông qua stress oxy hóa. Ở thận, STZ tích tụ và gây viêm ống thận, giảm chức năng lọc cầu thận, có thể dẫn đến suy thận cấp tính ở động vật thí nghiệm. Tổn thương này thường được ghi nhận qua chỉ số creatinine huyết thanh tăng cao và giảm độ lọc cầu thận (GFR).

Ở hệ thần kinh trung ương, STZ có thể gây viêm thần kinh ngoại biên và rối loạn hành vi ở chuột. Một số nghiên cứu còn tiêm STZ trực tiếp vào não thất để tạo mô hình suy giảm nhận thức kiểu Alzheimer, gọi là “STZ-ICV model” (intracerebroventricular).

• Gan: tổn thương ty thể, tăng peroxid hóa lipid
• Thận: hoại tử ống thận, viêm mô kẽ
• Não: giảm biểu hiện acetylcholine, tăng protein tau phosphoryl hóa

Mức độ độc tính phụ thuộc nhiều vào liều dùng, thời điểm tiêm, giới tính và loài động vật. Ví dụ, chuột đực thường nhạy cảm hơn chuột cái với STZ do biểu hiện cao hơn của chất vận chuyển GLUT2 trong tụy.

Sử dụng trong điều trị ung thư

Streptozocin là một trong số ít thuốc hóa trị có hiệu quả trên các khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy (pancreatic neuroendocrine tumors – pNETs). FDA đã chấp thuận STZ để điều trị pNET từ năm 1982 dưới tên thương mại là Zanosar.

Cơ chế điều trị ung thư của STZ dựa vào khả năng alkyl hóa DNA, gây ức chế phân bào và chết tế bào ung thư. Tuy nhiên, hiệu quả của thuốc chỉ giới hạn ở một số dòng tế bào đặc hiệu, và thường cần phối hợp với các thuốc khác để tăng hiệu quả và giảm độc tính.

Các phác đồ phổ biến bao gồm:

1. STZ + Doxorubicin
2. STZ + 5-Fluorouracil (5-FU)
3. STZ đơn độc trong trường hợp bệnh nhân không dung nạp được thuốc khác

Dữ liệu lâm sàng cho thấy tỉ lệ đáp ứng khách quan (ORR) dao động từ 20–35%, với thời gian sống thêm trung bình từ 16–24 tháng ở bệnh nhân pNET. Tác dụng phụ chính gồm buồn nôn, nôn, suy thận và độc gan.

Thông tin thuốc đầy đủ có thể được tham khảo tại: FDA Streptozocin (Zanosar) Label.

Đường dùng và dược động học

Streptozocin thường được sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm phúc mạc. Sau khi vào cơ thể, thuốc được phân bố nhanh đến các cơ quan giàu mạch máu như gan, thận và tụy. Do cấu trúc phân cực cao, STZ không dễ dàng qua hàng rào máu não nếu không tiêm trực tiếp vào hệ thần kinh trung ương.

Thời gian bán hủy của STZ trong huyết tương khoảng 15 phút ở người và động vật, do nó bị thủy phân nhanh trong huyết tương và mô. Sự phân bố và chuyển hóa của STZ được thể hiện rõ trong bảng dưới:

Thông số	Giá trị
Thời gian bán hủy	~15 phút
Đường đào thải	Chủ yếu qua thận (90%)
Khả năng qua hàng rào máu não	Rất thấp (nếu không tiêm trực tiếp vào não)

STZ không tích lũy lâu dài trong cơ thể, nhưng độc tính cấp có thể xảy ra nếu dùng liều cao hoặc lặp lại trong thời gian ngắn.

Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả và độc tính

Nghiên cứu cho thấy nhiều yếu tố ảnh hưởng đến mức độ phá hủy tế bào beta và độc tính toàn thân khi sử dụng STZ. Các yếu tố chính gồm:

• Loài và chủng động vật (chuột cống Wistar nhạy hơn BALB/c)
• Giới tính (chuột đực thường nhạy hơn do GLUT2 cao hơn)
• Liều lượng và thời gian tiêm (liều cao gây tử vong nhanh, liều thấp có thể gây đái tháo đường mạn tính)
• Đường dùng (tiêm tĩnh mạch có hiệu lực mạnh hơn tiêm phúc mạc)

Một nghiên cứu so sánh ba liều STZ khác nhau (35 mg/kg, 50 mg/kg và 65 mg/kg) ở chuột cho thấy chỉ có liều 65 mg/kg tạo được tăng đường huyết rõ rệt nhưng đồng thời tỷ lệ tử vong tăng cao, chứng tỏ cần phải cân nhắc kỹ trong thiết kế thí nghiệm.

Biện pháp phòng ngừa và an toàn khi sử dụng

Streptozocin là chất gây độc tế bào và đột biến, do đó phải được xử lý theo quy trình nghiêm ngặt trong phòng thí nghiệm sinh học an toàn cấp độ 2 trở lên. Người tiếp xúc trực tiếp cần mặc đồ bảo hộ, dùng găng tay nitrile và khẩu trang N95.

Quy định an toàn khi làm việc với STZ bao gồm:

• Thao tác trong tủ hút sinh học
• Không để STZ tiếp xúc với da, mắt hoặc hít phải
• Xử lý chất thải chứa STZ như chất độc sinh học nguy hiểm

Thông tin chi tiết về an toàn hóa chất có thể tham khảo trong bảng dữ liệu an toàn (SDS) tại Sigma-Aldrich SDS – Streptozotocin.

Kết luận

Streptozotocin là một hợp chất có vai trò quan trọng trong nghiên cứu và điều trị y học hiện đại. Nhờ khả năng chọn lọc độc tính cao đối với tế bào tụy và đặc tính alkyl hóa DNA, STZ trở thành công cụ hiệu quả trong mô phỏng bệnh đái tháo đường type 1 và điều trị ung thư nội tiết hiếm gặp.

Tuy nhiên, do đặc tính gây độc và ảnh hưởng đến nhiều cơ quan, việc sử dụng STZ cần được tiến hành cẩn trọng, đúng liều, và tuân thủ nghiêm ngặt các biện pháp an toàn sinh học. Các nhà nghiên cứu và lâm sàng cần cân nhắc kỹ mục đích, phương pháp và kiểm soát độc tính để khai thác tối đa hiệu quả của hợp chất này.

Tài liệu tham khảo

1. Lenzen, S. (2008). The mechanisms of alloxan- and streptozotocin-induced diabetes. Diabetologia, 51(2), 216-226. DOI
2. Szkudelski, T. (2001). The mechanism of alloxan and streptozotocin action in β-cells of the rat pancreas. Physiological Research, 50(6), 537-546.
3. National Cancer Institute. Streptozocin. NCI Drug Information
4. U.S. Food and Drug Administration. Zanosar (Streptozocin) Label. FDA Label
5. NIH PubChem. Streptozotocin Compound Summary. PubChem
6. Sigma-Aldrich. Streptozotocin Safety Data Sheet. SDS