Progestin là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa Progestin

Progestin là nhóm hợp chất tổng hợp có cấu trúc và hoạt tính sinh học tương tự hormone progesterone tự nhiên, chịu trách nhiệm điều hòa giai đoạn hoàng thể trong chu kỳ kinh nguyệt và duy trì thai kỳ. Progesterone nội sinh được sản xuất chủ yếu từ hoàng thể và nhau thai, trong khi progestin được thiết kế để khắc phục nhược điểm về sinh khả dụng, thời gian bán hủy ngắn và tính không ổn định của progesterone khi dùng đường uống.

Progestin đóng vai trò chính trong các biện pháp tránh thai nội tiết, liệu pháp thay thế hormone ở phụ nữ mãn kinh và điều trị rối loạn kinh nguyệt. Các hợp chất này tương tác với receptor progesterone (PR) trong nhân tế bào, kích hoạt hoặc ức chế phiên mã gen mục tiêu, từ đó điều hòa biểu mô nội mạc tử cung, giảm co bóp cơ trơn tử cung và ức chế trứng rụng ở liều đủ cao.

• Nguồn gốc: Tổng hợp hóa học từ pregnenolone hoặc diosgenin.
• Ứng dụng: Tránh thai, điều hòa kinh nguyệt, điều trị lạc nội mạc tử cung.
• Ưu điểm: Tăng sinh khả dụng đường uống, thời gian tác dụng kéo dài.

Phân loại Progestin

Các thế hệ progestin được phân biệt theo thời điểm ra đời và đặc điểm dược lý, gồm bốn nhóm chính:

• Thế hệ thứ nhất: Norethindrone, norethynodrel — progestin đầu tiên ứng dụng trong viên tránh thai phối hợp, có tác dụng androgen nhẹ.
• Thế hệ thứ hai: Levonorgestrel, norgestrel — cải thiện mạnh về hiệu lực progestational nhưng vẫn có tác dụng androgen đáng kể, sử dụng trong vòng tránh thai và viên mini-pill.
• Thế hệ thứ ba: Desogestrel, gestodene — giảm tác dụng androgen, tăng tính chọn lọc với receptor PR, thường phối hợp với estrogen trong viên tránh thai thế hệ mới.
• Thế hệ thứ tư: Drospirenone, dienogest, drospirenone — có hoạt tính kháng androgen và kháng mineralocorticoid, hỗ trợ giảm giữ nước và tác dụng phụ kinh nguyệt.

Thế hệ	Ví dụ	Đặc tính chính
I	Norethindrone	Tác dụng androgen nhẹ, phổ biến đầu tiên
II	Levonorgestrel	Hiệu lực cao, tác dụng androgen vừa phải
III	Desogestrel	Giảm androgen, tăng chọn lọc PR
IV	Drospirenone	Kháng androgen và kháng mineralocorticoid

Cấu trúc hóa học và tổng hợp

Progestin dựa trên khung steroid C21 của pregnenolone với các biến đổi tại vị trí C17, C19 hoặc C6 nhằm điều chỉnh ái lực với receptor và tính ổn định. Thông thường, bước đầu là ester hóa hoặc methyl hóa tại C17 để tăng độ bền với enzyme chuyển hóa, sau đó hydrogenation hoặc epimerization tạo đồng phân mong muốn.

Quy trình tổng hợp bắt đầu từ diosgenin — steroid thực vật dễ thu nhận — được chuyển hóa thành pregnenolone rồi cholesterol. Tiếp theo, phản ứng oxy hóa chọn lọc và khử tạo nhóm ketone tại C3 và nối đôi Δ4,5. Cuối cùng, ester hóa C17 hoặc gắn nhóm ethynyl tại C17α để tạo dạng progestin đường uống ổn định.

1. Chuyển diosgenin → pregnenolone qua hydrolysis và oxy hóa.
2. Oxy hóa C3 và tạo liên kết Δ4,5 bằng chromic acid.
3. Hydrogenation chọn lọc hoặc epimerization để điều chỉnh ái lực PR.
4. Ester hóa C17α hoặc gắn nhóm ethynyl cho dạng hoạt chất đường uống.

Các phản ứng này đòi hỏi kiểm soát chặt nhiệt độ, chất xúc tác (Pt, Pd) và dung môi (acetone, chloroform) để đạt độ tinh khiết cao và tránh tạo tạp chất có hoạt tính nội tiết không mong muốn.

Cơ chế tác dụng

Progestin gắn với receptor progesterone (PR) gồm hai đồng phân PR-A và PR-B nằm trong nhân tế bào đích. Sau khi liên kết, phức hợp hormone–receptor chuyển vào nhân, tương tác với progesterone response element (PRE) trên DNA để điều hòa phiên mã gen mục tiêu, như ngăn sự phát triển quá mức của niêm mạc tử cung và ức chế GnRH từ vùng dưới đồi.

Bên cạnh đó, một số progestin có tác dụng ngoại genomic thông qua receptor tế bào màng (mPR) hoặc tương tác với hệ signaling kinase (MAPK, PI3K/Akt) để điều chỉnh biểu hiện protein và phản ứng tế bào nhanh. Tác dụng kháng androgen hoặc kháng mineralocorticoid của drospirenone là do ái lực với receptor androgen (AR) và MR, hỗ trợ giảm giữ nước và ngăn mụn trứng cá.

• Genomic: điều hòa biểu hiện gen, hiệu quả chậm (hàng giờ).
• Non-genomic: hoạt động qua mPR, kinase, phản ứng nhanh (phút).
• Tác dụng thứ phát: ức chế GnRH, giảm LH/FSH, ngăn rụng trứng.

Vai trò sinh lý và dược lý

Progestin duy trì nội mạc tử cung trong giai đoạn hoàng thể bằng cách tăng biểu hiện các protein ức chế tăng sinh và tăng tổng hợp glycogen, hỗ trợ quá trình làm tổ của phôi. Ứng dụng trong liệu pháp thay thế hormone (HRT) giúp cân bằng estrogen–progestin, giảm nguy cơ tăng sản nội mạc và ung thư nội mạc tử cung ở phụ nữ mãn kinh.

Ở liều cao, progestin ức chế trứng rụng thông qua hai cơ chế chính: ức chế tiết GnRH từ vùng dưới đồi giảm LH/FSH từ tuyến yên, và làm thay đổi độ nhớt của chất nhầy cổ tử cung, ngăn tinh trùng di chuyển. Liều thấp hơn chủ yếu tác động lên nội mạc và cổ tử cung, ít ảnh hưởng trứng rụng, dùng cho điều hòa kinh nguyệt.

• Điều hòa nội mạc: ức chế tăng sinh, tăng biệt hóa tế bào nội mạc.
• Ngăn rụng trứng: giảm dao động LH đỉnh giữa chu kỳ.
• Thay đổi chất nhầy: tăng tính nhớt, ngăn di chuyển tinh trùng.

Chỉ định lâm sàng

Progestin được chỉ định trong viên tránh thai kết hợp hoặc đơn thuần (mini-pill), vòng tử cung nội tiết và cấy dưới da (implant) cho biện pháp tránh thai dài hạn. Trong điều trị phụ trợ, progestin hỗ trợ điều trị rong kinh (màng trong ống nghiệm) và rối loạn kinh nguyệt do mất cân bằng nội tiết.

Trong lạc nội mạc tử cung, dienogest 2 mg/ngày giảm đau và thoái triển tổ chức nội mạc ngoài tử cung. Thuốc cũng dùng trong ngăn ngừa ung thư nội mạc tử cung liên quan estrogen đơn thuần ở liệu pháp thay thế mãn kinh, phối hợp với estrogen để bảo vệ niêm mạc.

Chỉ định	Progestin tiêu biểu	Liều dùng
Viên tránh thai kết hợp	Desogestrel + EE	150 μg/30 μg mỗi ngày
Mini-pill	Levonorgestrel	30 μg mỗi ngày
Lạc nội mạc tử cung	Dienogest	2 mg mỗi ngày
HRT bảo vệ nội mạc	Medroxyprogesterone	10 mg/ngày, 12–14 ngày/tháng

Tác dụng phụ và tương tác

Các tác dụng phụ thường gặp gồm rối loạn kinh nguyệt (chảy máu bất thường), đau ngực, thay đổi tâm trạng và tăng cân. Drospirenone có thể gây giữ kali do tác dụng kháng mineralocorticoid, cần thận trọng kết hợp thuốc ức chế RAAS hoặc các thuốc giữ kali.

Progestin chuyển hóa qua CYP3A4, do đó thuốc kháng nấm (ketoconazole), kháng sinh rifampicin và thuốc điều trị động kinh (phenytoin, carbamazepine) có thể làm giảm nồng độ progestin huyết thanh, gây thất bại biện pháp tránh thai. Ngược lại, progestin có thể làm tăng độ thanh thải của warfarin và theophylline.

• Rối loạn kinh nguyệt: breakthrough bleeding, spotting.
• Tương tác thuốc: CYP3A4 inducers giảm hiệu lực.
• Giữ nước: drospirenone có thể tăng kali huyết.

Dược động học

Progestin đường uống hấp thu nhanh, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 1–3 giờ. Tỷ lệ gắn kết protein thấp đến trung bình (50–95%) phụ thuộc cấu trúc, ảnh hưởng thời gian bán hủy (8–40 giờ). Một số dạng nhạy cảm với lần qua gan đầu, như norethindrone tỉ lệ sinh khả dụng nội sinh chỉ 60%.

Chuyển hóa qua gan bởi CYP3A4 thành các chất chuyển hóa hoạt tính và không hoạt tính, thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng hợp chất glucuronide và sulfate. Progestin tiêm bắp dạng depot (medroxyprogesterone acetate) có thời gian bán hủy kéo dài 30–50 ngày, cho hiệu lực tránh thai đến 3 tháng.

Các dạng bào chế

Viên tránh thai kết hợp chứa estrogen và progestin, sản xuất dưới dạng 21/7 hoặc 24/4 ngày, cho phép hành kinh định kỳ. Viên mini-pill chỉ chứa progestin dùng cho phụ nữ không thể dùng estrogen như người hút thuốc >35 tuổi hoặc có tiền sử huyết khối.

Vòng âm đạo nội tiết (e.g., levonorgestrel IUS) giải phóng 20 μg/ngày, hiệu quả tránh thai ≥5 năm. Implant cấy dưới da (etonogestrel implant) cho hiệu lực 3 năm. Thuốc tiêm depot (medroxyprogesterone) mỗi 12 tuần phù hợp với vùng có hạn chế tiếp cận y tế.

• Viên kết hợp: 150–300 μg desogestrel/ngày.
• Mini-pill: 30 μg levonorgestrel/ngày.
• IUS: 20 μg levonorgestrel/ngày.
• Implant: 68 mg etonogestrel.
• Depot: 150 mg medroxyprogesterone thiếc mỗi 12 tuần.

Xu hướng nghiên cứu và phát triển

Nghiên cứu tập trung vào phát triển progestin chọn lọc PR-A/PR-B để giảm tác dụng không mong muốn, đồng thời tối ưu hóa cấu trúc giảm tương tác androgenic. Các nghiên cứu lâm sàng đang đánh giá liều nhịp nhanh (pulsed dosing) và phối hợp với modulators receptor estrogen (SERMs) để cá thể hóa liệu pháp.

Công nghệ bào chế mới như viên giải phóng kéo dài (long-acting oral formulations) và miếng dán transdermal chứa progestin hứa hẹn cải thiện tuân thủ và giảm rối loạn kinh. Phân phối microarray cấy subcutaneous cũng được phát triển cho phát hành drug-release theo từng chu kỳ.

• Selective PR modulators (SPRMs) cải thiện tính chọn lọc.
• Formulation: nano-emulsion và transdermal patch.
• Liệu pháp kết hợp: progestin + SERM cho bảo vệ xương.

Tài liệu tham khảo

• World Health Organization. Family Planning: A Global Handbook for Providers. WHO, 2018.
• Johns Hopkins Medicine. Contraception and Family Planning. https://www.hopkinsmedicine.org/health/treatment-tests-and-therapies/contraception-and-family-planning
• NIH National Institute on Aging. Menopause and Hormone Therapy. NIH. https://www.nia.nih.gov/health/menopause-hormone-therapy
• Simon, J. A. et al. Progestins in Reproductive Health: Pharmacology and Clinical Applications. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(1):1–15.
• Toppozada, M. Classification of Progestins. Contraception. 2002;65(1):5–10.