Phenytoin là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu chung về Phenytoin

Phenytoin (5,5-diphenylimidazolidine-2,4-dione) là dẫn xuất hydantoin được Ciba phát triển từ cuối thập niên 1930 và lần đầu được đưa vào lâm sàng năm 1938. Thuốc thuộc nhóm chống động kinh cổ điển, điều chỉnh hoạt động điện sinh học ở tế bào thần kinh, chủ yếu sử dụng trong điều trị động kinh cơn lớn (generalized tonic–clonic seizures) và dự phòng status epilepticus.

Phenytoin có chỉ định rộng, bao gồm kiểm soát co giật cấp tính và duy trì ngăn ngừa tái phát cơn động kinh. Tác dụng của Phenytoin không phụ thuộc vào liều một cách tuyến tính, do quá trình chuyển hóa gan bão hòa, dẫn đến nguy cơ biến động nồng độ thuốc huyết tương khi liều thay đổi.

Tỉ lệ đáp ứng lâm sàng cao, khả năng sử dụng dài hạn và chi phí tương đối thấp giúp Phenytoin vẫn là lựa chọn ưu tiên tại nhiều trung tâm chăm sóc thần kinh, đặc biệt ở các nước thu nhập trung bình và thấp.

Cấu trúc hóa học và dược động học

Phenytoin có công thức phân tử $C_{15}H_{12}N_{2}O_{2}$ với khối lượng phân tử 252,27 Da. Phân tử bao gồm hai vòng phenyl liên kết với nhân imidazolidine dione, cấu trúc bền vững, ít phân hủy ở điều kiện sinh lý.

Hấp thu qua đường tiêu hóa đạt sinh khả dụng ~90%, thời gian đạt nồng độ đỉnh huyết tương từ 3–12 giờ sau uống. Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương cao (~90%), chủ yếu gắn với albumin, nên nồng độ tự do có thể biến động khi có tương tác thuốc hoặc tăng bilirubin huyết.

Thông số dược động học	Giá trị điển hình
Sinh khả dụng (F)	~90%
Thời gian đạt đỉnh (Tmax)	3–12 giờ
Liên kết protein	~90%
Thể tích phân phối (Vd)	0,6–0,8 L/kg
Metabolism	Gan (CYP2C9, CYP2C19)
Thải trừ	Qua thận & mật

Chuyển hóa chủ yếu qua gan nhờ enzyme CYP2C9 và CYP2C19, sản phẩm chính là para-hydroxyphenytoin không có hoạt tính. Quá trình chuyển hóa bão hòa dẫn đến dược động học phi tuyến, half-life thay đổi từ 7–42 giờ phụ thuộc nồng độ và chức năng gan.

Cơ chế tác dụng

Phenytoin ổn định màng tế bào thần kinh bằng cách ức chế dòng Na⁺ qua kênh phụ thuộc điện thế ở trạng thái mở lâu, kéo dài giai đoạn tái phân cực và làm giảm tần số phát xung quá mức. Hiệu quả này giúp ngăn ngừa lan tỏa phóng điện thần kinh đa ổ, hạn chế co giật.

Trong nồng độ điều trị, Phenytoin còn có tác dụng ức chế dòng Ca²⁺ và giảm giải phóng glutamate, đồng thời tăng hoạt tính GABAergic tương đối nhẹ. Sự kết hợp cơ chế hỗn hợp giúp mở rộng phổ chống động kinh sang cả cơn cục bộ và cơn lớn.

• Kênh Na⁺ phụ thuộc điện thế: kéo dài pha 0 và pha 1 của điện thế hoạt động.
• Ức chế dòng Ca²⁺: giảm sự phóng thích neurotransmitter kích thích.
• Tác động GABAergic: tăng ổn định màng, giảm kích thích thần kinh.

Cơ chế phi tuyến của quá trình chuyển hóa cũng đóng góp vào hiệu quả điều trị kéo dài, giúp duy trì nồng độ cao hơn ở tổ chức thần kinh so với huyết tương, tạo dự trữ thuốc phòng ngừa cơn.

Chỉ định lâm sàng và liều dùng

Phenytoin được chỉ định đầu tay trong động kinh cơn lớn và cơn cục bộ có hoặc không mất ý thức. Trong điều trị khởi phát cơn lớn, liều nạp tấn công 15–20 mg/kg, chia làm 3–4 lần/ngày hoặc truyền tĩnh mạch liều 10–15 mg/kg trong 20–30 phút để nhanh đạt nồng độ điều trị.

Liều duy trì thường là 4–7 mg/kg/ngày, chia 2–3 lần, hiệu chỉnh theo nồng độ thuốc huyết thanh và mức độ kiểm soát cơn. Ở người cao tuổi hoặc bệnh nhân suy gan/n thận, liều cần giảm và theo dõi chặt nồng độ tự do để tránh ngộ độc.

• Động kinh cơn lớn: liều nạp 15–20 mg/kg, liều duy trì 4–7 mg/kg/ngày.
• Động kinh cơn cục bộ: tương tự cơn lớn, điều chỉnh theo đáp ứng.
• Status epilepticus: truyền tĩnh mạch 10–15 mg/kg, có thể lặp lại sau 30 phút nếu chưa kiểm soát.

Theo dõi nồng độ trough level (trước liều tiếp theo) ở ngưỡng 10–20 µg/mL giúp điều chỉnh liều chính xác. Phương pháp định lượng gồm HPLC và miễn dịch huỳnh quang; cần lưu ý hiệu ứng giả do tăng bilirubin hoặc tương tác thuốc.

Tác dụng không mong muốn và độc tính

Phenytoin có chỉ số điều trị hẹp, nồng độ huyết thanh trên 20 µg/mL thường liên quan đến ngộ độc cấp tính với biểu hiện loạng choạng, mất thăng bằng, lú lẫn và co giật không kiểm soát. Triệu chứng nhẹ bao gồm chóng mặt, nhức đầu, buồn nôn, nôn và kích ứng niêm mạc dạ dày.

Phenytoin có thể gây rối loạn huyết học như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu hoặc thiếu máu bất sản, cần theo dõi công thức máu định kỳ. Tác dụng thần kinh ngoại biên như viêm dây thần kinh ngoại vi và giảm cảm giác nông sâu cũng đã được báo cáo.

• Da – phát ban, hội chứng Stevens–Johnson, hội chứng Lyell (PMC).
• Răng lợi – phì đại lợi và tăng sinh mô nướu.
• Xương khớp – loãng xương, hạ mật độ khoáng xương do giảm vitamin D và tăng chuyển hóa estrogen.
• Rối loạn chuyển hóa – tăng nồng độ glucose huyết, rối loạn lipid máu.

Tương tác thuốc

Phenytoin là chất cảm ứng mạnh của enzym CYP3A4, CYP2C9 và CYP2C19, làm tăng tốc độ chuyển hóa các thuốc đồng sử dụng, giảm nồng độ và hiệu quả lâm sàng của warfarin, corticosteroid, oral contraceptives và clopidogrel (NCBI Bookshelf).

Các thuốc ức chế CYP2C9 như fluconazole, amiodarone, sertraline có thể làm tăng nồng độ phenytoin huyết thanh, tăng nguy cơ độc tính. Valproate cạnh tranh chuyển hóa với phenytoin dẫn đến tăng nồng độ lẫn nhau và thay đổi dược động học.

Thuốc tương tác	Loại tương tác	Hậu quả lâm sàng
Warfarin	Cảm ứng CYP2C9	Giảm INR, tăng nguy cơ huyết khối
Fluconazole	Ức chế CYP2C9	Tăng nồng độ phenytoin, ngộ độc
Valproate	Cạnh tranh chuyển hóa	Biến động nồng độ hai thuốc
Oral contraceptives	Cảm ứng CYP3A4	Giảm hiệu quả tránh thai

Theo dõi nồng độ thuốc và điều trị

Theo dõi nồng độ phenytoin huyết thanh chủ yếu qua mẫu trough level trước lần dùng liều tiếp theo. Mục tiêu điều trị nằm trong khoảng 10–20 µg/mL, nồng độ tự do 1–2 µg/mL, giúp giảm nguy cơ ngộ độc và đảm bảo hiệu quả chống co giật.

Phương pháp đo nồng độ bao gồm sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) và kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang. Cần hiệu chỉnh nồng độ tổng theo albumin huyết thanh khi albumin giảm do suy dinh dưỡng, suy gan hoặc tương tác thuốc, theo công thức: $C_{\text{điều chỉnh}} = \frac{C_{\text{đo}}}{0{,}2 \times \text{Albumin} + 0{,}1}$.

Chống chỉ định và thận trọng

• Quá mẫn với Phenytoin hoặc các thành phần tá dược.
• Tiền sử hội chứng Stevens–Johnson, Lyell hoặc rối loạn tạo máu nặng.
• Bệnh nhân suy gan nặng, suy thận nặng, dễ tích lũy thuốc và chất chuyển hóa độc.
• Phụ nữ có thai: nguy cơ dị tật ống thần kinh, chỉ dùng khi không có lựa chọn an toàn hơn (PMC).
• Cho con bú: phenytoin tiết qua sữa mẹ, cần cân nhắc đánh giá lợi ích-nguy cơ.

Định hướng nghiên cứu và phát triển

Nghiên cứu công thức phóng thích kéo dài (extended-release) nhằm duy trì nồng độ ổn định và giảm biến động đỉnh thấp, hạ tần suất tác dụng không mong muốn. Các công nghệ nano và polymer hóa đang được thử nghiệm để cải thiện khả năng phân phối thuốc vào mô thần kinh.

Phát triển các dẫn chất mới của hydantoin với hiệu lực cao hơn và độc tính thấp hơn. Nghiên cứu ứng dụng Phenytoin trong chỉ thị chẩn đoán sinh học (theranostics) và bảo vệ thần kinh sau chấn thương sọ não, đột quỵ nhờ cơ chế ổn định kênh ion.

• Phát triển viên phóng thích kéo dài và công nghệ hạt nano.
• Khảo sát dẫn chất mới giảm tương tác thuốc và độc tính.
• Ứng dụng trong bảo vệ thần kinh và điều trị loét do áp lực.

Tài liệu tham khảo

• Nanková, J., & Slováková, J. (2018). “Phenytoin: Pharmacokinetics and Drug Interactions.” Clinical Pharmacokinetics, 57(12), 1477–1490.
• FDA. (2011). “Dilantin (Phenytoin Sodium) Injection, USP—Prescribing Information.” fda.gov.
• Schachter, S. C. (2000). “Mechanisms of Action of Phenytoin.” Epilepsia, 41(Suppl 1), S3–S9.
• NCBI Bookshelf. (2024). “Phenytoin Drug Interactions.” ncbi.nlm.nih.gov.
• Tomson, T., & Battino, D. (2007). “Teratogenicity of Antiepileptic Drugs.” The Lancet Neurology, 6(6), 477–478.
• Younus, I. (2014). “Phenytoin in Pregnancy: Risks and Benefits.” Journal of Clinical Neuroscience, 21(4), 551–554.
• PubChem. (2024). “Phenytoin.” pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
• PMC. (2013). “Clinical Manifestations of Phenytoin Toxicity.” ncbi.nlm.nih.gov.