Neutrophil là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Neutrophil là gì?

Neutrophil là một loại tế bào miễn dịch thuộc nhóm bạch cầu hạt (granulocytes), đóng vai trò trung tâm trong hệ miễn dịch bẩm sinh. Chúng là loại bạch cầu phổ biến nhất trong máu ngoại vi của người trưởng thành, chiếm khoảng 50–70% tổng số bạch cầu. Neutrophil có khả năng phản ứng nhanh chóng với các tác nhân gây bệnh như vi khuẩn, nấm và virus ngay tại vị trí viêm.

Neutrophil được sản sinh từ tủy xương và có thời gian sống ngắn, chỉ từ vài giờ đến vài ngày sau khi đi vào tuần hoàn. Chúng có khả năng di chuyển nhanh đến vùng mô bị tổn thương thông qua cơ chế chemotaxis – di chuyển hướng theo gradient nồng độ hóa chất gây viêm. Tại đây, neutrophil thực hiện các chức năng chính như thực bào, giải phóng enzyme diệt khuẩn và tạo lưới DNA (NETs) để bẫy vi sinh vật.

Vai trò then chốt của neutrophil trong hệ miễn dịch khiến chúng trở thành mục tiêu nghiên cứu quan trọng trong cả y học cơ bản và lâm sàng, đặc biệt trong các bệnh lý nhiễm trùng, viêm cấp, ung thư và bệnh tự miễn.

Đặc điểm hình thái và phân loại

Neutrophil có đường kính khoảng 12–15 µm, nhân chia múi (thường 2–5 múi) và bào tương chứa nhiều hạt nhỏ. Các hạt này chứa enzyme tiêu hóa mạnh như myeloperoxidase (MPO), defensin, lysozyme và elastase, giúp phân giải màng tế bào vi sinh vật và phá hủy cấu trúc protein của chúng. Vì có nhiều múi nhân nên neutrophil còn được gọi là polymorphonuclear leukocytes (PMNs).

Quá trình biệt hóa của neutrophil bắt đầu từ tế bào gốc tạo máu trong tủy xương và trải qua nhiều giai đoạn phát triển. Dưới đây là các giai đoạn biệt hóa chính của neutrophil:

• Myeloblast
• Promyelocyte
• Myelocyte
• Metamyelocyte
• Band neutrophil (dạng chưa trưởng thành)
• Neutrophil trưởng thành

Sự hiện diện nhiều band neutrophil trong máu ngoại vi (gọi là “left shift”) thường là dấu hiệu của nhiễm trùng cấp tính hoặc phản ứng viêm mạnh.

Cơ chế hoạt động miễn dịch của neutrophil

Neutrophil thực hiện ba chức năng miễn dịch chính gồm: thực bào, giải phóng enzyme độc tế bào và hình thành NETs (Neutrophil Extracellular Traps). Sau khi được kích hoạt bởi các tín hiệu hóa học như interleukin-8 (IL-8), TNF-α hoặc C5a, neutrophil nhanh chóng di chuyển từ tuần hoàn đến vị trí viêm và bắt đầu tiêu diệt tác nhân gây bệnh.

Quá trình thực bào gồm các bước: nhận diện mầm bệnh thông qua thụ thể PRR (Pattern Recognition Receptors), bao vây đối tượng bằng màng tế bào, tạo phagosome, rồi hòa nhập với lysosome để tiêu diệt bằng enzyme tiêu hóa và các chất phản ứng oxy hóa. Một phản ứng oxy hóa điển hình do enzyme NADPH oxidase xúc tác có thể mô tả bằng công thức:

$O_2 + NADPH \rightarrow O_2^{-} + NADP^+ + H^+$

Hệ enzyme myeloperoxidase trong hạt neutrophil tiếp tục chuyển $H_2O_2$ thành hypochlorite – chất diệt khuẩn mạnh tương tự chất tẩy trắng.

Bảng dưới đây tổng hợp một số enzyme và chức năng của chúng trong hạt neutrophil:

Enzyme	Chức năng chính
Myeloperoxidase (MPO)	Oxy hóa ion Cl⁻ thành HOCl – chất diệt khuẩn mạnh
Elastase	Phá hủy protein vi khuẩn và mô viêm
Lysozyme	Phá vỡ vách tế bào vi khuẩn Gram dương
Defensins	Tạo lỗ trên màng tế bào vi sinh vật

Neutrophil extracellular traps (NETs)

NETs là mạng lưới DNA ngoài tế bào do neutrophil giải phóng, kết hợp với enzyme hạt như elastase và MPO, giúp bẫy và bất hoạt vi khuẩn ngoại bào. Quá trình này gọi là NETosis – một hình thức chết tế bào có kiểm soát, không gây viêm như necrosis và khác biệt với apoptosis.

NETs có cấu trúc sợi chromatin đan xen với protein độc khuẩn, giúp cô lập vi sinh vật tại chỗ. Chúng đặc biệt hiệu quả trong tiêu diệt vi khuẩn lớn, nấm sợi và thậm chí virus. Tuy nhiên, nếu không được kiểm soát, NETs có thể gây tổn thương nội mô, kích hoạt đông máu và góp phần hình thành huyết khối, đặc biệt trong các bệnh lý như lupus ban đỏ hệ thống (SLE) hoặc COVID-19 nặng.

NETs đang là chủ đề nghiên cứu nóng trong lĩnh vực miễn dịch học và y học huyết học, với tiềm năng ứng dụng điều trị lâm sàng thông qua điều chỉnh sự hình thành hoặc phân giải của mạng lưới này.

Chu trình sống và biệt hóa

Neutrophil được hình thành trong tủy xương từ tế bào gốc tạo máu (hematopoietic stem cell – HSC) theo con đường dòng bạch cầu hạt. Quá trình biệt hóa gồm nhiều giai đoạn: myeloblast → promyelocyte → myelocyte → metamyelocyte → band cell → neutrophil trưởng thành. Mỗi giai đoạn đều được điều hòa chặt chẽ bởi các yếu tố tăng trưởng và cytokine, đặc biệt là G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor).

Sau khi trưởng thành, neutrophil được dự trữ trong tủy xương trước khi huy động vào máu ngoại vi khi có tín hiệu viêm hoặc nhiễm trùng. Vòng đời trong tuần hoàn thường chỉ kéo dài từ 6–12 giờ. Sau khi hoàn thành chức năng, neutrophil chết theo con đường apoptosis – một quá trình được kiểm soát nghiêm ngặt để ngăn cản tổn thương mô và kích hoạt miễn dịch không cần thiết.

Các đại thực bào tại mô và gan có nhiệm vụ dọn dẹp neutrophil chết, qua đó cũng góp phần điều chỉnh phản ứng viêm. Rối loạn trong biệt hóa hoặc dọn dẹp neutrophil có thể liên quan đến bệnh lý huyết học (leukemia), suy giảm miễn dịch hoặc viêm mạn tính kéo dài.

Neutrophil và bệnh lý viêm

Neutrophil là thành phần chủ yếu trong phản ứng viêm cấp tính. Chúng được huy động sớm đến vị trí tổn thương, tham gia vào loại bỏ mầm bệnh, loại bỏ mô tổn thương và điều hòa viêm. Tuy nhiên, hoạt động quá mức của neutrophil cũng có thể gây hại, đặc biệt trong các bệnh viêm mạn tính hoặc tự miễn.

Trong viêm khớp dạng thấp, viêm đại tràng, bệnh vảy nến hay lupus ban đỏ hệ thống, các enzyme như elastase, myeloperoxidase và ROS được giải phóng với mật độ cao, gây phá hủy mô và duy trì tình trạng viêm. NETs có thể bám lên nội mô, kích hoạt tiểu cầu, dẫn đến vi huyết khối và tổn thương đa cơ quan.

Phân tích sinh học dịch viêm cho thấy nồng độ neutrophil tăng cao là một dấu hiệu sớm và đặc hiệu cho phản ứng viêm cấp. Từ đó, neutrophil được xem như một mục tiêu điều trị tiềm năng trong nhiều bệnh lý viêm, thông qua kiểm soát di chuyển, hoạt hóa hoặc ức chế enzyme đặc hiệu.

Neutrophil trong ung thư và miễn dịch khối u

Trong môi trường vi mô khối u (tumor microenvironment – TME), neutrophil có vai trò hai mặt. Một mặt, chúng có thể tiêu diệt tế bào u bằng cách phóng thích ROS, enzyme tiêu protein và hỗ trợ trình diện kháng nguyên. Mặt khác, nhiều loại khối u có khả năng tái lập trình neutrophil thành dạng hỗ trợ u, gọi là TANs (tumor-associated neutrophils).

TANs có thể chia thành hai dạng: N1 (kháng u) và N2 (hỗ trợ u). Dạng N2 kích thích hình thành mạch máu mới (angiogenesis), giải phóng yếu tố tăng trưởng như VEGF, và ức chế các tế bào lympho T, góp phần giúp khối u phát triển và di căn. Nồng độ neutrophil cao và tỉ lệ neutrophil/lympho (NLR) cao trong máu tương quan với tiên lượng xấu trong nhiều loại ung thư, đặc biệt là phổi, dạ dày và gan.

Xem nghiên cứu chi tiết tại Cell – Neutrophils and Cancer.

Đo lường và chỉ số lâm sàng liên quan đến neutrophil

Chỉ số neutrophil trong máu được đo thông qua xét nghiệm công thức máu toàn phần (CBC). Giá trị bình thường dao động từ $1.5 \times 10^9/L$ đến $8.0 \times 10^9/L$. Hai chỉ số lâm sàng quan trọng thường được theo dõi là:

• Neutrophilia: tăng neutrophil, gặp trong nhiễm khuẩn cấp, viêm, stress, ung thư
• Neutropenia: giảm neutrophil, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, thường do hóa trị, bệnh tủy xương, hoặc nhiễm virus

Bảng dưới đây tóm tắt ý nghĩa lâm sàng của một số chỉ số neutrophil:

Chỉ số	Giá trị	Ý nghĩa
ANC (Absolute Neutrophil Count)	$>1.5 \times 10^9/L$	Bình thường
ANC < 1.0	Nguy cơ nhiễm trùng	Thường gặp sau hóa trị
NLR (Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio)	> 3.0	Tiên lượng xấu trong ung thư, viêm hệ thống

Tương tác giữa neutrophil và các tế bào miễn dịch khác

Neutrophil không hoạt động riêng lẻ mà phối hợp chặt chẽ với các tế bào miễn dịch khác. Chúng ảnh hưởng đến đại thực bào (macrophage) qua tín hiệu cytokine và giúp kích hoạt tế bào T bằng cách thúc đẩy trình diện kháng nguyên thông qua tế bào đuôi gai (dendritic cell). Ngược lại, IFN-γ từ tế bào T và NK có thể tăng hoạt tính diệt khuẩn của neutrophil.

Neutrophil cũng giải phóng các chemokine như IL-8 để thu hút thêm bạch cầu đến vị trí viêm. Tương tác giữa NETs và tiểu cầu có vai trò trong bệnh lý huyết khối miễn dịch như hội chứng kháng phospholipid và viêm phổi do virus nặng (COVID-19).

Ứng dụng và tiềm năng điều trị liên quan đến neutrophil

Neutrophil là đích điều trị trong nhiều bệnh lý miễn dịch và viêm. Các thuốc ức chế enzyme hạt như elastase, MPO, hoặc chất điều hòa NETosis đang được nghiên cứu để điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), xơ hóa phổi, viêm khớp dạng thấp và lupus. Ngoài ra, việc sử dụng G-CSF là một trong các ứng dụng lâm sàng phổ biến nhất để tăng số lượng neutrophil ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính do hóa trị.

Một số chiến lược điều trị mới bao gồm:

• Ức chế giải phóng NETs bằng DNase hoặc chất chống oxy hóa
• Ứng dụng tế bào neutrophil biến đổi gen để vận chuyển thuốc chống ung thư
• Ứng dụng công nghệ nano để điều hướng neutrophil đến vị trí khối u hoặc tổn thương viêm

Neutrophil đang trở thành một thành tố chiến lược trong y học chính xác (precision medicine), với tiềm năng điều trị mở rộng từ bệnh lý nhiễm trùng sang ung thư và bệnh tự miễn.