Microglia là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Microglia là gì?

Microglia là các tế bào miễn dịch chuyên biệt cư trú vĩnh viễn trong hệ thần kinh trung ương (CNS), bao gồm não bộ và tủy sống. Đây là thành phần quan trọng nhất của hệ miễn dịch nội sinh của não, chiếm khoảng 5–20% tổng số tế bào thần kinh đệm. Khác với đại thực bào ngoại vi, microglia được lập trình để tồn tại lâu dài trong mô thần kinh và có khả năng tự làm mới mà không cần tái bổ sung từ tủy xương.

Microglia có chức năng giám sát liên tục môi trường ngoại bào trong não thông qua chuyển động liên tục của các nhánh bào tương. Chúng có thể nhanh chóng nhận diện các tín hiệu tổn thương hoặc thay đổi vi môi trường thần kinh như protein bất thường, ATP ngoại bào, hoặc các mảnh vụn tế bào. Khi phát hiện tín hiệu bất thường, microglia chuyển sang trạng thái hoạt hóa, thay đổi hình thái, tăng biểu hiện gen viêm, và thực hiện các chức năng như thực bào, tiết cytokine, và sửa chữa mô.

Vai trò chính của microglia gồm:

• Phát hiện và phản ứng với tổn thương mô thần kinh
• Loại bỏ mảnh vụn tế bào và protein gây bệnh như amyloid-β
• Điều chỉnh sự hình thành và loại bỏ khớp synapse (synaptic pruning)
• Tham gia vào các phản ứng viêm và miễn dịch nội sinh

Nguồn gốc phát triển phôi học

Microglia có nguồn gốc duy nhất từ túi noãn hoàng (yolk sac) trong giai đoạn sớm của phát triển phôi, vào khoảng ngày thứ 8 ở chuột và tuần thứ 4–5 ở người. Các tiền thân của microglia được biệt hóa từ các dòng nguyên bào tạo máu đầu tiên (primitive hematopoiesis) trong yolk sac mà không thông qua giai đoạn trung gian trong tủy xương. Sau đó, chúng di cư qua hệ tuần hoàn nguyên thủy để xâm nhập vào não đang phát triển.

Điều này khiến microglia hoàn toàn khác biệt với các tế bào miễn dịch khác của cơ thể vốn phát sinh từ tủy xương và tuần hoàn qua máu. Một khi đã cư trú trong não, microglia tiếp tục tự nhân đôi và duy trì quần thể riêng biệt trong suốt đời sống mà không cần tế bào thay thế từ ngoại vi. Nhiều bằng chứng dòng tế bào (lineage tracing) đã xác nhận rằng trong điều kiện sinh lý bình thường, các đại thực bào ngoại vi không thể thay thế microglia.

Tóm tắt so sánh nguồn gốc microglia với các tế bào miễn dịch khác:

Các đặc điểm hình thái và phân tử

Microglia ở trạng thái nghỉ có hình dạng đặc trưng với thân tế bào nhỏ và nhiều nhánh dài mảnh, trải rộng trong không gian não. Các nhánh này di chuyển liên tục với tốc độ vài micromet mỗi phút, giúp microglia giám sát các thay đổi sinh hóa và cơ học trong mô thần kinh. Ở trạng thái hoạt hóa, hình dạng microglia thay đổi sang dạng tròn hoặc amip với thân tế bào phình to, các nhánh ngắn lại hoặc biến mất hoàn toàn.

Trên bình diện phân tử, microglia thể hiện một tập hợp đặc hiệu các marker phân tử, trong đó phổ biến nhất là:

• Iba1 (Ionized calcium-binding adapter molecule 1): đánh dấu đặc hiệu cho tế bào vi đệm
• CD11b: thụ thể tích hợp có vai trò trong bám dính và thực bào
• TMEM119: marker phân biệt microglia với đại thực bào ngoại vi

Các phương pháp định danh microglia sử dụng kỹ thuật nhuộm miễn dịch mô học (IHC), flow cytometry, và RNA-seq đơn bào để xác định biểu hiện gene đặc hiệu như P2RY12, Sall1, và TREM2 – những gene quan trọng trong chức năng nhận diện và điều hòa phản ứng miễn dịch.

Vai trò miễn dịch nội sinh

Microglia hoạt động như các tế bào miễn dịch bẩm sinh, có khả năng phát hiện tín hiệu tổn thương (DAMPs) và tín hiệu vi sinh vật (PAMPs) thông qua các thụ thể nhận diện kiểu mẫu (PRRs) như TLRs (Toll-like receptors), NOD-like receptors, và RIG-I-like receptors. Khi được kích hoạt, microglia khởi động đáp ứng viêm thông qua con đường NF-κB và sản xuất các cytokine tiền viêm như TNF-α, IL-1β, IL-6, cùng các gốc tự do như NO và ROS.

Ngoài vai trò tạo viêm, microglia còn có khả năng thực bào mạnh, giúp loại bỏ vi khuẩn, virus, mảnh vụn tế bào chết và các protein lạ như amyloid-β. Chúng cũng có khả năng trình diện kháng nguyên (antigen presentation) cho tế bào lympho T thông qua biểu hiện MHC class I và II, giúp khởi động đáp ứng miễn dịch thích ứng nếu cần thiết.

Tóm lược các chức năng miễn dịch của microglia:

• Nhận diện mối đe dọa thông qua PRRs
• Tiết cytokine và chemokine gây viêm
• Thực bào và loại bỏ mảnh vụn
• Trình diện kháng nguyên và tương tác với hệ miễn dịch ngoại vi

Microglia và quá trình synaptic pruning

Trong quá trình phát triển thần kinh, não bộ sản sinh ra một lượng synapse (khớp thần kinh) vượt mức cần thiết. Việc loại bỏ những kết nối không còn sử dụng – được gọi là “synaptic pruning” – là một bước quan trọng để hình thành mạng lưới thần kinh hiệu quả và ổn định. Microglia là nhân tố chủ chốt trong quá trình này.

Cơ chế loại bỏ synapse dựa trên việc microglia nhận diện các đầu tận synapse được đánh dấu bởi hệ thống bổ thể, chủ yếu là protein C1q và C3. Các protein này gắn vào synapse cần loại bỏ và được microglia nhận diện thông qua thụ thể CR3 (complement receptor 3). Microglia sau đó thực hiện thực bào chọn lọc, “ăn” các synapse không cần thiết mà không làm tổn thương các phần khác của tế bào thần kinh.

Một số phân tử liên quan đến cơ chế này:

• C1q, C3: Đánh dấu synapse mục tiêu
• CR3: Thụ thể trên microglia nhận diện bổ thể
• TREM2: Điều hòa hoạt động thực bào của microglia

Quá trình này không chỉ xảy ra trong giai đoạn phát triển mà còn tiếp tục ở mức độ thấp trong suốt đời sống, đặc biệt trong học tập, tái cấu trúc thần kinh và phục hồi sau tổn thương. Sự rối loạn của cơ chế này có liên quan đến các rối loạn thần kinh như tự kỷ và tâm thần phân liệt.

Vai trò trong các bệnh thần kinh

Microglia có vai trò hai mặt trong các bệnh lý thần kinh. Trong giai đoạn cấp tính, chúng có thể bảo vệ bằng cách loại bỏ tế bào chết, dọn dẹp mảnh vụn và giới hạn tổn thương. Tuy nhiên, nếu hoạt hóa kéo dài hoặc không kiểm soát, microglia trở thành nguồn gây viêm mạn tính và góp phần làm trầm trọng thêm bệnh lý.

Ở bệnh Alzheimer, microglia tích cực bao quanh các mảng amyloid-β, tuy nhiên thay vì loại bỏ hiệu quả, chúng tiết ra cytokine viêm và enzyme tiêu protein (như caspase, cathepsin) làm tổn thương neuron lân cận. Biến thể gen TREM2 đã được chứng minh làm tăng nguy cơ Alzheimer do làm giảm khả năng thực bào của microglia.

Một số bệnh thần kinh có liên quan đến hoạt động bất thường của microglia:

Microglia trong tổn thương thần kinh và tái tạo

Khi xảy ra tổn thương như đột quỵ, chấn thương sọ não hoặc tổn thương tủy sống, microglia được huy động nhanh chóng và chuyển sang trạng thái hoạt hóa. Trong giai đoạn đầu, chúng đóng vai trò tích cực: loại bỏ tế bào chết, tiết các yếu tố tăng trưởng thần kinh như BDNF (Brain-derived neurotrophic factor), IGF-1 (Insulin-like growth factor 1) nhằm hỗ trợ quá trình tái tạo synapse và hồi phục chức năng.

Tuy nhiên, sự hoạt hóa quá mức hoặc kéo dài lại dẫn đến hậu quả xấu. Microglia có thể tiết ra TNF-α và IL-1β liên tục, làm tổn thương các neuron còn sống sót và kích thích astrocyte phản ứng viêm, hình thành mô sẹo thần kinh (glial scar), cản trở quá trình hồi phục. Do đó, cân bằng giữa vai trò bảo vệ và gây hại là yếu tố mấu chốt trong việc kiểm soát tổn thương thần kinh.

Giai đoạn hoạt động của microglia trong tổn thương có thể phân thành:

1. Giai đoạn sớm: Thực bào, tiết yếu tố dinh dưỡng
2. Giai đoạn trung gian: Di chuyển và bám vào vùng tổn thương
3. Giai đoạn muộn: Gây viêm mạn tính, có thể ức chế hồi phục

Phân loại trạng thái hoạt hóa

Mô hình cổ điển phân chia microglia hoạt hóa thành hai nhóm: M1 (pro-inflammatory) và M2 (anti-inflammatory). Mặc dù đây là cách đơn giản hóa, mô hình này vẫn hữu ích trong việc phân tích vai trò của microglia trong nghiên cứu thực nghiệm.

Trạng thái M1 được đặc trưng bởi việc tiết cytokine viêm như IL-1β, TNF-α và iNOS, dẫn đến tổn thương mô thần kinh nếu kéo dài. Trong khi đó, M2 biểu hiện các marker như Arg1, IL-10, CD206 và có vai trò thúc đẩy hồi phục, giảm viêm, tái cấu trúc mô. Trong thực tế, microglia có thể tồn tại ở nhiều trạng thái chuyển tiếp giữa hai cực này.

So sánh một số đặc điểm giữa hai trạng thái:

Các công cụ nghiên cứu microglia

Tiến bộ công nghệ sinh học đã mở rộng khả năng nghiên cứu microglia cả in vivo và in vitro. Các dòng chuột biến đổi gen như CX3CR1GFP cho phép theo dõi trực tiếp hoạt động của microglia bằng huỳnh quang. Kính hiển vi hai photon kết hợp với mô hình động vật sống cung cấp hình ảnh động học thời gian thực về sự di chuyển và hoạt hóa của microglia trong mô não.

Các công nghệ RNA-seq đơn bào giúp xác định phân nhóm microglia theo biểu hiện gene, phân biệt trạng thái hoạt hóa trong bệnh lý thần kinh. Ngoài ra, CRISPR/Cas9 được ứng dụng để chỉnh sửa gen điều hòa chức năng microglia, từ đó mở ra hướng điều trị bệnh thần kinh thông qua tái lập chương trình miễn dịch.

Các nền tảng nghiên cứu chính:

• Flow cytometry: Định lượng và phân loại theo marker bề mặt
• scRNA-seq: Phân tích biểu hiện gene ở cấp độ từng tế bào
• Live imaging: Ghi nhận hành vi microglia trong thời gian thực

Hướng nghiên cứu và ứng dụng tương lai

Microglia đang trở thành mục tiêu điều trị hấp dẫn trong lĩnh vực thần kinh học. Các hướng tiếp cận mới bao gồm điều biến trạng thái hoạt hóa, phục hồi chức năng thực bào, hoặc kiểm soát sự tiết cytokine. Các thuốc ức chế CSF1R – thụ thể quan trọng trong duy trì vi thể microglia – như PLX3397 đã cho thấy khả năng điều chỉnh mật độ và hoạt tính microglia trong mô hình tiền lâm sàng.

Một số chiến lược khác gồm:

• Ứng dụng liệu pháp gen để tăng biểu hiện TREM2
• Điều hòa biểu hiện microRNA kiểm soát phản ứng viêm
• Liệu pháp tế bào: cấy ghép microglia từ tế bào iPSC đã chỉnh sửa

Tương lai, việc cá thể hóa điều trị theo trạng thái microglia trong từng bệnh nhân có thể là chìa khóa để kiểm soát hiệu quả các bệnh lý thần kinh mạn tính như Alzheimer, Parkinson, và thoái hóa thần kinh sau đột quỵ.