Melphalan là gì? Các nghiên cứu khoa học về Melphalan

Melphalan là gì?

Melphalan là một thuốc hóa trị thuộc nhóm alkylating agents (tác nhân alkyl hóa), được sử dụng chủ yếu trong điều trị các bệnh lý ác tính của hệ tạo máu, đặc biệt là đa u tủy (multiple myeloma). Đây là một dẫn xuất của nitrogen mustard, có tên hóa học đầy đủ là L-phenylalanine mustard (L-PAM). Cấu trúc phân tử của melphalan gần giống với amino acid phenylalanine, giúp nó dễ dàng được vận chuyển vào tế bào thông qua các hệ thống vận chuyển amino acid.

Công thức hóa học của melphalan là $\mathrm{C_{13}H_{18}Cl_2N_2O_2}$. Trọng lượng phân tử khoảng 305.20 g/mol. Melphalan được phát triển lần đầu tiên vào thập niên 1950, và hiện nay được liệt kê trong danh sách thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) nhờ vai trò nền tảng trong điều trị ung thư huyết học. Melphalan có thể được sử dụng bằng đường uống hoặc đường tiêm truyền tĩnh mạch, tùy theo chỉ định và giai đoạn điều trị.

Melphalan hiện có mặt trong nhiều phác đồ điều trị tiêu chuẩn cho bệnh lý ác tính của tủy xương, trong đó nó đóng vai trò là thuốc nền hoặc thuốc điều hòa miễn dịch bổ trợ. Sự phát triển của melphalan đã mở đường cho các dạng trị liệu alkyl hóa thế hệ mới với độ chọn lọc cao hơn.

Cơ chế tác dụng của Melphalan

Melphalan là một tác nhân alkyl hóa, hoạt động bằng cách gắn các nhóm alkyl vào các vị trí nhất định trên DNA, đặc biệt là nhóm N7 của base guanine. Việc này gây ra liên kết chéo nội hoặc liên chuỗi DNA, làm cho hai sợi DNA không thể tách ra được, cản trở quá trình sao chép và phiên mã. Khi tế bào không thể nhân đôi DNA hoặc tổng hợp protein đúng cách, nó sẽ đi vào con đường chết tế bào theo cơ chế apoptosis.

Melphalan không cần enzym gan để chuyển hóa thành dạng hoạt động, vì bản thân nó đã ở dạng hoạt hóa. Điều này giúp thuốc có tác dụng nhanh và ổn định hơn so với nhiều tác nhân alkyl hóa khác như cyclophosphamide. Melphalan có ái lực đặc biệt với tế bào phân chia nhanh – đặc trưng của tế bào ung thư – do đó cho phép phân biệt tương đối giữa tế bào ác tính và mô lành.

Chi tiết về cơ chế hoạt động của melphalan có thể được tham khảo trong tài liệu của National Cancer Institute. Nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy melphalan có hiệu quả cao trong việc gây độc DNA và giảm tỷ lệ sống sót của tế bào u tủy trong môi trường in vitro và in vivo.

Chỉ định lâm sàng chính

Melphalan được sử dụng trong điều trị nhiều bệnh lý ác tính khác nhau, nhưng quan trọng nhất là trong các bệnh sau:

• Đa u tủy xương (Multiple Myeloma): là chỉ định phổ biến nhất. Melphalan có thể được dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc khác như prednisone, bortezomib hoặc thalidomide.
• Ung thư buồng trứng: đặc biệt ở giai đoạn tiến xa, melphalan đường uống từng được sử dụng như lựa chọn thay thế nếu các phác đồ chuẩn không còn hiệu quả.
• U lympho Hodgkin và không Hodgkin: sử dụng như liệu pháp cứu cánh hoặc bước chuẩn bị trước ghép tủy.
• Chuẩn bị ghép tế bào gốc tạo máu: liều cao melphalan (high-dose melphalan) được dùng để làm sạch tủy trước khi cấy ghép.

Trong điều trị đa u tủy, melphalan thường là lựa chọn ban đầu cho bệnh nhân không đủ điều kiện ghép tủy. Trong những năm gần đây, vai trò của nó ngày càng được mở rộng khi kết hợp với các thuốc nhắm trúng đích hoặc liệu pháp sinh học, nhằm nâng cao hiệu quả và giảm liều độc.

Bảng dưới tóm tắt một số chỉ định chính của melphalan:

Bệnh lý	Dạng sử dụng	Ghi chú
Đa u tủy	Uống hoặc tiêm	Phối hợp với steroid hoặc thuốc nhắm đích
Ung thư buồng trứng	Uống	Chỉ dùng khi thất bại với phác đồ bạch kim
Ghép tế bào gốc	Tiêm tĩnh mạch liều cao	Dùng trong chuẩn bị trước ghép tự thân

Dược động học và cách sử dụng

Melphalan có thể sử dụng bằng hai đường chính: uống (PO) và truyền tĩnh mạch (IV). Sinh khả dụng của melphalan đường uống biến động lớn, từ 25% đến 89%, và bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Do đó, khuyến nghị dùng lúc đói để đảm bảo hấp thu tối ưu. Melphalan phân bố rộng trong cơ thể và có khả năng tích lũy tại tủy xương – vị trí đích điều trị chính.

Không giống như nhiều thuốc hóa trị khác, melphalan không cần chuyển hóa qua gan để hoạt hóa. Nó bị bất hoạt chủ yếu thông qua thủy phân hóa học trong huyết tương và mô, dẫn đến thời gian bán thải ngắn (1–2 giờ). Thuốc không được đào thải qua thận hoặc gan dưới dạng hoạt chất, vì vậy ít phụ thuộc vào chức năng gan thận trong liều chuẩn.

Melphalan có tỉ lệ gắn protein huyết tương ở mức vừa (50–60%). Các nghiên cứu dược động học cho thấy không có sự tích lũy đáng kể khi dùng lặp lại hàng ngày với liều tiêu chuẩn. Tuy nhiên, ở liều cao, cần theo dõi sát các chỉ số huyết học do nguy cơ suy tủy nghiêm trọng.

Tác dụng phụ và độc tính

Melphalan, giống như các thuốc alkyl hóa khác, có phổ tác dụng phụ rộng do cơ chế tấn công DNA không chọn lọc. Các tế bào phân chia nhanh – bao gồm tế bào tủy xương, niêm mạc đường tiêu hóa, nang tóc – là những đối tượng dễ bị ảnh hưởng. Tác dụng phụ thường gặp nhất là ức chế tủy xương, biểu hiện qua giảm bạch cầu, tiểu cầu và hồng cầu.

Biến chứng huyết học nghiêm trọng có thể bao gồm giảm bạch cầu trung tính kèm sốt (febrile neutropenia), thiếu máu nặng và nguy cơ xuất huyết do giảm tiểu cầu. Những tác dụng phụ không huyết học khác bao gồm buồn nôn, nôn, loét miệng, tiêu chảy, và ít gặp hơn là rụng tóc. So với cyclophosphamide, melphalan ít gây rụng tóc nhưng có nguy cơ ức chế tủy kéo dài cao hơn.

Các biến cố muộn sau điều trị kéo dài có thể bao gồm độc tính trên di truyền, vô sinh, và nguy cơ phát triển hội chứng loạn sản tủy hoặc bệnh bạch cầu cấp thứ phát (therapy-related AML/MDS). Bảng dưới đây tổng hợp một số tác dụng không mong muốn thường gặp:

Phân loại	Tác dụng phụ	Tần suất
Huyết học	Giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu	Rất thường gặp
Tiêu hóa	Buồn nôn, nôn, viêm niêm mạc miệng	Thường gặp
Da và tóc	Rụng tóc nhẹ, phát ban	Ít gặp
Ung thư thứ phát	AML, MDS	Hiếm nhưng nghiêm trọng

Chống chỉ định và thận trọng

Melphalan chống chỉ định trong các trường hợp dị ứng với hoạt chất hoặc các thành phần tá dược trong thuốc. Bệnh nhân có tình trạng suy tủy chưa được phục hồi sau hóa trị hoặc xạ trị trước đó không nên sử dụng melphalan trừ khi được đánh giá lợi ích vượt trội rủi ro. Ngoài ra, chống chỉ định tương đối với phụ nữ có thai do thuốc có khả năng gây độc lên phôi thai và gây quái thai.

Các biện pháp thận trọng bao gồm xét nghiệm công thức máu đều đặn để phát hiện sớm độc tính tủy, điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nặng (trong trường hợp truyền tĩnh mạch), và đảm bảo chế độ phòng ngừa nhiễm trùng khi bạch cầu xuống thấp. Melphalan được xếp nhóm D theo phân loại nguy cơ thai kỳ của FDA, nghĩa là có bằng chứng rõ ràng về nguy cơ trên người.

Thông tin chi tiết có thể tham khảo trong tài liệu FDA Prescribing Information – Melphalan, trong đó nêu rõ quy trình sử dụng, liều khuyến cáo, và biện pháp phòng ngừa độc tính.

Dạng bào chế và liều dùng

Melphalan có hai dạng bào chế phổ biến là viên nén uống (2 mg/viên) và lọ bột pha tiêm (50 mg) để tiêm truyền tĩnh mạch. Dạng tiêm được sử dụng trong các phác đồ liều cao hoặc ghép tủy. Dạng uống chủ yếu dùng trong điều trị duy trì hoặc khi bệnh nhân không thể truyền tĩnh mạch.

Liều dùng phụ thuộc chỉ định cụ thể, thể trạng, và đáp ứng của bệnh nhân. Một số phác đồ liều thường gặp:

• Đa u tủy: 0.15 mg/kg/ngày × 4 ngày (uống) mỗi chu kỳ 6 tuần
• Ghép tủy: 100–200 mg/m² (truyền IV trong 1–2 ngày trước ghép tự thân)
• U lympho: dùng trong phác đồ cứu cánh, liều điều chỉnh tùy mức độ đáp ứng

Khi pha tiêm, dung dịch melphalan không ổn định lâu trong nước – cần sử dụng trong vòng 60 phút sau khi pha, bảo quản lạnh và tránh ánh sáng. Các nhân viên y tế phải tuân thủ nghiêm ngặt các quy trình bảo hộ khi chuẩn bị và xử lý thuốc do nguy cơ phơi nhiễm cao.

So sánh với các thuốc alkyl hóa khác

Melphalan thuộc nhóm alkylating agents cùng với cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil. Tuy nhiên, đặc tính dược động học và độc tính có một số điểm khác biệt giúp lựa chọn linh hoạt theo từng bệnh cảnh.

Không giống như cyclophosphamide cần chuyển hóa qua gan để tạo thành chất có hoạt tính, melphalan là dạng hoạt hóa sẵn. Điều này giúp tránh được các biến cố liên quan đến gan và tương tác thuốc phụ thuộc hệ men CYP450. Tuy nhiên, melphalan có độc tính tủy cao hơn nếu dùng liều không phù hợp.

Thuốc	Chỉ định chính	Đặc điểm nổi bật
Melphalan	Đa u tủy, tiền ghép tủy	Không cần chuyển hóa, độc tủy cao
Cyclophosphamide	Ung thư vú, bệnh tự miễn	Chuyển hóa qua gan, tác dụng toàn thân mạnh
Chlorambucil	CLL, lymphoma	Ít độc tính cấp, phù hợp điều trị kéo dài

Xu hướng nghiên cứu và phát triển

Melphalan hiện đang được tái nghiên cứu trong các hướng kết hợp mới và dạng bào chế cải tiến để nâng cao hiệu quả và giảm độc tính. Một trong các hướng đi tiêu biểu là sử dụng melphalan trong các phác đồ phối hợp miễn dịch như với daratumumab (kháng CD38), hoặc phối hợp với các thuốc ức chế proteasome thế hệ mới.

Các hệ dẫn thuốc thông minh như nano-liposome, polymer phân hủy sinh học, hoặc hạt lipid rắn đang được phát triển để đưa melphalan vào tế bào ung thư chọn lọc hơn, tránh gây độc toàn thân. Ngoài ra, phương pháp truyền melphalan động mạch tại chỗ – ví dụ: bơm qua động mạch gan hoặc chi – được áp dụng để tăng nồng độ cục bộ, giảm liều toàn thân.

Các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra trên ClinicalTrials.gov tập trung vào đánh giá hiệu quả của melphalan trong liệu pháp kết hợp cho bệnh lý mới kháng điều trị, và tối ưu hóa vai trò của thuốc trong ghép tế bào gốc tự thân và allogeneic.