Chất ức chế protein họ Bcl-2, ABT-737, có hoạt tính chống đa u tủy và cho thấy hiệu ứng hiệp đồng với dexamethasone và melphalan
Tóm tắt
Mục tiêu: Mục đích của nghiên cứu này là điều tra hoạt tính chống đa u tủy của chất ức chế họ Bcl-2 mới, ABT-737, trong điều trị tiền lâm sàng bệnh đa u tủy.
Thiết kế thử nghiệm: Hoạt tính chống đa u tủy của ABT-737 được đánh giá trên các dòng tế bào u tủy cấy ghép và mẫu bệnh phẩm u tủy của bệnh nhân, cũng như trên mô hình chuột u tủy cấy ghép. Liệu pháp phối hợp thuốc sử dụng ABT-737 với các thuốc điều trị u tủy thường dùng khác cũng được điều tra.
Kết quả: Dòng tế bào MY5 và JJN3 cho thấy nhạy cảm nhất với ABT-737 với giá trị EC50 lần lượt là 0.2 và 0.5 μmol/L, với sự gia tăng tế bào chết theo chương trình và caspase-3 hoạt hóa tăng cao. Chúng tôi xác định hai nhóm mẫu bệnh nhân u tủy riêng biệt nhạy cảm hoặc kháng thuốc. Bốn trong số 15 mẫu tủy xương bệnh nhân (27%) rất nhạy cảm với ABT-737 ở liều 0.25 và 0.5 μmol/L, loại bỏ 80% đến 90% tế bào u tủy do hậu quả của sự chết tế bào theo chương trình 3 ngày sau khi điều trị bằng thuốc. ABT-737 cho thấy hiệu ứng hiệp đồng khi kết hợp với dexamethasone hoặc melphalan trong việc gây chết tế bào u tủy. Ngoài ra, dòng tế bào u tủy MM1(Dex)R kháng dexamethasone rất nhạy cảm với 0.2 μmol/L ABT-737. Theo kết quả từ thử nghiệm khả năng sinh trưởng của tế bào, không hoặc ít độc tính có thể phát hiện đối với các tế bào máu gốc của bệnh nhân ở mức 1 μmol/L ABT-737. ABT-737 ức chế phụ thuộc liều tăng trưởng khối u trong mô hình chuột MY5 xenograft.
Kết luận: Các nghiên cứu này cho thấy hoạt động chống đa u tủy đáng kể của ABT-737 khi sử dụng đơn lẻ hoặc kết hợp với dexamethasone hay melphalan và gợi ý một cơ sở hợp lý cho các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai.
Từ khóa
#ABT-737 #hoạt tính chống đa u tủy #dexamethasone #melphalan #mô hình chuột xenograft #dòng tế bào u tủy #tử vong tế bào theo chương trình #tế bào gốc tạo máuTài liệu tham khảo
Chen Q, Ray S, Hussein MA, Srkalovic G, Almasan A. Role of Apo2L/TRAIL and Bcl-2-family proteins in apoptosis of multiple myeloma. Leuk Lymphoma 2003;44:1209–14.
Martinou JC, Desagher S, Antonsson B. Cytochrome c release from mitochondria: all or nothing. Nat Cell Biol 2000;2:E41–3.
Gazitt Y. TRAIL is a potent inducer of apoptosis in myeloma cells derived from multiple myeloma patients and is not cytotoxic to hematopoietic stem cells. Leukemia 1999;13:1817–24.
Mitsiades CS, Treon SP, Mitsiades N, et al. TRAIL/Apo2L ligand selectively induces apoptosis and overcomes drug resistance in multiple myeloma: therapeutic applications. Blood 2001;98:795–804.
Puthier D, Derenne S, Barille S, et al. Mcl-1 and Bcl-xL are co-regulated by IL-6 in human myeloma cells. Br J Haematol 1999;107:392–5.
Spets H, Stromberg T, Georgii-Hemming P, Siljason J, Nilsson K, Jernberg-Wiklund H. Expression of the bcl-2 family of pro- and anti-apoptotic genes in multiple myeloma and normal plasma cells: regulation during interleukin-6(IL-6)-induced growth and survival. Eur J Haematol 2002;69:76–89.
Anderson KC, Kyle RA, Dalton WS, et al. Multiple myeloma: new insights and therapeutic approaches. Hematology 2000;:147–65.
Wen XY, Stewart AK, Sooknanan RR, et al. Identification of c-myc promoter-binding protein and X-box binding protein 1 as interleukin-6 target genes in human multiple myeloma cells. Int J Oncol 1999;15:173–8.
Oltersdorf T, Elmore SW, Shoemaker AR, et al. An inhibitor of Bcl-2 family proteins induces regression of solid tumours. Nature 2005;435:677–81.
Trudel S, Li ZH, Wei E, et al. CHIR-258, a novel, multitargeted tyrosine kinase inhibitor for the potential treatment of t(4;14) multiple myeloma. Blood 2005;105:2941–8.
Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regul 1984;22:27–55.
Catley L, Weisberg E, Kiziltepe T, et al. Aggresome induction by proteasome inhibitor bortezomib and {α}-tubulin hyperacetylation by tubulin deacetylase (TDAC) inhibitor LBH589 are synergistic in myeloma cells. Blood 2006;108:3441–9.
Tu Y, Renner S, Xu F, et al. BCL-X expression in multiple myeloma: possible indicator of chemoresistance. Cancer Res 1998;58:256–62.
van de Donk NW, Kamphuis MM, van Kessel B, Lokhorst HM, Bloem AC. Inhibition of protein geranylgeranylation induces apoptosis in myeloma plasma cells by reducing Mcl-1 protein levels. Blood 2003;102:3354–62.
van de Donk NW, de Weerdt O, Veth G, et al. G3139, a Bcl-2 antisense oligodeoxynucleotide, induces clinical responses in VAD refractory myeloma. Leukemia 2004;18:1078–84.
Dvorakova K, Payne CM, Landowski TH, Tome ME, Halperin DS, Dorr RT. Imexon activates an intrinsic apoptosis pathway in RPMI8226 myeloma cells. Anticancer Drugs 2002;13:1031–42.
Stewart AK, Li ZH, Wen XY, et al. Studies of the Bcl inhibitor GX15-070 in multiple myeloma demonstrate substantial pre-clinical activity. Blood 2005;106:451a.
Zhai D, Jin C, Satterthwait AC, Reed JC. Comparison of chemical inhibitors of antiapoptotic Bcl-2-family proteins. Cell Death Differ 2006;13:1419–21.
Letai A, Bassik MC, Walensky LD, Sorcinelli MD, Weiler S, Korsmeyer SJ. Distinct BH3 domains either sensitize or activate mitochondrial apoptosis, serving as prototype cancer therapeutics. Cancer Cell 2002;2:183–92.
Certo M, Del Gaizo Moore V, Nishino M, et al. Mitochondria primed by death signals determine cellular addiction to antiapoptotic BCL-2 family members. Cancer Cell 2006;9:351–65.
Pollett JB, Trudel S, Stern D, Li ZH, Stewart AK. Overexpression of the myeloma-associated oncogene fibroblast growth factor receptor 3 confers dexamethasone resistance. Blood 2002;100:3819–21.
Gazitt Y, Rothenberg ML, Hilsenbeck SG, Fey V, Thomas C, Montegomrey W. Bcl-2 overexpression is associated with resistance to paclitaxel, but not gemcitabine, in multiple myeloma cells. Int J Oncol 1998;13:839–48.
Kurosawa Y, Pillay S, Greenstein S, Ghias K, Krett NL, Rosen ST. Gene Expression related to glucocorticoid-induced apoptosis in dexamethasone-treated multiple myeloma cells (MM.1S). Blood 2001;98:369.
Gomez-Bougie P, Oliver L, Le Gouill S, Bataille R, Amiot M. Melphalan-induced apoptosis in multiple myeloma cells is associated with a cleavage of Mcl-1 and Bim and a decrease in the Mcl-1/Bim complex. Oncogene 2005;24:8076–9.
Gomez-Bougie P, Bataille R, Amiot M. The imbalance between Bim and Mcl-1 expression controls the survival of human myeloma cells. Eur J Immunol 2004;34:3156–64.
Hideshima T, Richardson P, Chauhan D, et al. The proteasome inhibitor PS-341 inhibits growth, induces apoptosis, and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells. Cancer Res 2001;61:3071–6.