Macrolide là gì? Các nghiên cứu khoa học về Macrolide

Giới thiệu về Macrolide

Macrolide là một nhóm kháng sinh có nguồn gốc tự nhiên hoặc bán tổng hợp, thường được sử dụng trong điều trị các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp, da, mô mềm và một số bệnh do vi khuẩn nội bào. Nhóm này được phát hiện lần đầu tiên từ vi khuẩn *Streptomyces erythraeus* với hoạt chất chính là erythromycin – kháng sinh macrolide đầu tiên được phân lập thành công vào những năm 1950.

Tên gọi "macrolide" xuất phát từ đặc điểm cấu trúc đặc trưng: một vòng lacton lớn, thường gồm 14, 15 hoặc 16 nguyên tử carbon. Nhờ cấu trúc này, các macrolide có tính kỵ nước nhẹ và khả năng phân bố tốt vào các mô cơ thể, đặc biệt là mô hô hấp. Điều này khiến chúng trở thành lựa chọn ưu tiên trong điều trị các bệnh lý như viêm phổi cộng đồng hoặc viêm phế quản mạn.

Nhóm kháng sinh này có phổ tác dụng rộng, đặc biệt hiệu quả trên các vi khuẩn Gram dương như *Streptococcus pneumoniae*, *Staphylococcus aureus*, và cả các vi khuẩn nội bào khó điều trị như *Mycoplasma pneumoniae*, *Chlamydia trachomatis* và *Legionella pneumophila*.

Cấu trúc hóa học

Macrolide có cấu trúc hóa học cốt lõi là một vòng lacton lớn được hình thành từ sự ester hóa nội phân tử. Trên vòng lacton này thường gắn thêm các chuỗi đường như desosamine hoặc cladinose, đóng vai trò tăng cường tính tan và khả năng gắn vào ribosome của vi khuẩn.

Ví dụ, erythromycin là một macrolide điển hình với vòng lacton 14 nguyên tử carbon, gắn kèm hai phân tử đường là desosamine (có gốc amin) và cladinose (một đường deoxy). Sự hiện diện của các nhóm chức này ảnh hưởng mạnh mẽ đến dược lực học và dược động học của thuốc.

Các macrolide có thể được phân loại theo số nguyên tử carbon trong vòng lacton như sau:

• 14 nguyên tử: Erythromycin, Clarithromycin
• 15 nguyên tử: Azithromycin (thuộc nhóm azalide, một dẫn xuất mở rộng)
• 16 nguyên tử: Josamycin, Spiramycin

Tên thuốc	Số nguyên tử carbon	Đặc điểm nổi bật
Erythromycin	14	Thế hệ đầu, phổ hẹp hơn, dễ gây kích ứng dạ dày
Azithromycin	15	Bán tổng hợp, thời gian bán hủy dài, dùng 1 lần/ngày
Spiramycin	16	Dùng trong điều trị toxoplasmosis ở phụ nữ mang thai

Cơ chế tác động

Macrolide phát huy tác dụng kháng khuẩn bằng cách ức chế quá trình tổng hợp protein tại ribosome của vi khuẩn. Cụ thể, chúng gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosome, tại vị trí gắn của peptide exit tunnel. Từ đó, ngăn cản sự di chuyển (translocation) của chuỗi polypeptide đang tổng hợp.

Việc ức chế translocation dẫn đến việc chấm dứt tổng hợp protein, khiến vi khuẩn không thể tạo ra các enzyme và protein thiết yếu để tồn tại. Đây là cơ chế phổ biến với hầu hết macrolide truyền thống. Ở liều cao, macrolide có thể chuyển từ tác dụng kìm khuẩn sang diệt khuẩn.

Phản ứng liên kết có thể biểu diễn đơn giản như sau:

$[\text{Macrolide}] + \text{50S ribosomal subunit} \rightarrow \text{ức chế elongation polypeptide chain}$

• Cơ chế không ảnh hưởng đến ribosome của người, do khác biệt về cấu trúc.
• Có hiệu quả trên cả vi khuẩn nội bào do khả năng thấm tốt qua màng tế bào.
• Không phụ thuộc vào pha nhân lên của vi khuẩn – lợi thế trong điều trị nhiễm trùng mạn.

Phân loại và ví dụ phổ biến

Hiện nay, macrolide được phân loại theo thế hệ và cấu trúc vòng lacton. Sự cải tiến qua từng thế hệ giúp tăng độ ổn định trong môi trường acid, mở rộng phổ tác dụng và cải thiện dược động học.

Một số đại diện phổ biến của nhóm này bao gồm:

• Erythromycin: thế hệ đầu tiên, dễ bị phân hủy bởi acid dạ dày, cần uống khi đói. Dễ gây buồn nôn và tiêu chảy do kích thích nhu động ruột.
• Clarithromycin: dẫn xuất 6-O-methyl hóa từ erythromycin, ổn định hơn trong acid, dùng hiệu quả trong điều trị *Helicobacter pylori* khi phối hợp với amoxicillin và PPI.
• Azithromycin: vòng lacton 15 nguyên tử, hấp thu tốt, thải trừ chậm, hiệu lực kéo dài. Rất phổ biến trong điều trị nhiễm trùng đường hô hấp và bệnh lây qua đường tình dục.

Thông tin cụ thể về azithromycin có thể tham khảo tại FDA: Zithromax – Hồ sơ thuốc

Một số macrolide đặc thù như telithromycin (thuộc nhóm ketolide) được phát triển nhằm khắc phục tình trạng kháng thuốc, tuy nhiên đi kèm là nguy cơ độc tính trên gan cao hơn và hiện đã bị hạn chế sử dụng tại nhiều quốc gia.

Phổ tác dụng

Macrolide có phổ kháng khuẩn tương đối rộng, nhưng chủ yếu hiệu quả trên vi khuẩn Gram dương và các vi khuẩn không điển hình. Không giống như beta-lactam, macrolide không hoạt động bằng cách phá vỡ thành tế bào, mà thay vào đó tập trung vào việc ức chế tổng hợp protein. Điều này cho phép chúng diệt được cả vi khuẩn không có thành tế bào như *Mycoplasma*.

Vi khuẩn nhạy cảm bao gồm:

• Gram dương: *Streptococcus pneumoniae*, *Streptococcus pyogenes*, *Staphylococcus aureus* (trừ MRSA).
• Gram âm: *Haemophilus influenzae*, *Moraxella catarrhalis* (phụ thuộc loại macrolide).
• Vi khuẩn không điển hình: *Mycoplasma pneumoniae*, *Chlamydia trachomatis*, *Legionella pneumophila*, *Ureaplasma urealyticum*.

Bảng dưới đây so sánh phổ tác dụng của ba macrolide phổ biến:

Vi khuẩn	Erythromycin	Clarithromycin	Azithromycin
*Streptococcus pneumoniae*	✓	✓✓	✓✓
*Haemophilus influenzae*	×	✓	✓✓
*Mycoplasma pneumoniae*	✓	✓	✓✓
*Chlamydia trachomatis*	✓	✓	✓✓✓

Azithromycin nổi bật nhờ khả năng thâm nhập mô cao và thời gian bán hủy dài, điều này tạo thuận lợi cho việc điều trị các bệnh lý nhiễm trùng nội bào mà không cần liều cao hoặc nhiều lần trong ngày.

Kháng thuốc

Kháng macrolide là một vấn đề ngày càng nghiêm trọng, đặc biệt ở các vi khuẩn như *Streptococcus pneumoniae*, *Staphylococcus aureus* và *Mycoplasma genitalium*. Kháng thuốc làm giảm hiệu quả điều trị và đòi hỏi lựa chọn kháng sinh thay thế phù hợp.

Các cơ chế chính của kháng macrolide bao gồm:

1. Methyl hóa rRNA: Biến đổi vị trí gắn macrolide trên 23S rRNA của tiểu đơn vị 50S, khiến thuốc không còn khả năng liên kết. Cơ chế này do gen erm (erythromycin ribosomal methylase) mã hóa.
2. Bơm đẩy hoạt động (efflux): Do gen mef điều khiển, vi khuẩn chủ động đẩy thuốc ra ngoài trước khi nó phát huy tác dụng.
3. Enzyme phân hủy: Một số chủng vi khuẩn sinh ra enzyme có khả năng phá vỡ vòng lacton.

Kháng thuốc thường được phân nhóm theo kiểu kháng:

• MLS_B phenotype: Kháng macrolide-lincosamide-streptogramin B do methyl hóa.
• M phenotype: Chỉ kháng macrolide do bơm đẩy.

Xem thêm bài tổng quan từ NCBI: Mechanisms of Macrolide Resistance

Chỉ định lâm sàng

Macrolide được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng, đặc biệt khi bệnh nhân dị ứng với penicillin hoặc khi cần điều trị các tác nhân nội bào mà beta-lactam không hiệu quả.

Các chỉ định phổ biến bao gồm:

• Viêm họng, viêm amidan do *Streptococcus pyogenes*.
• Viêm phổi cộng đồng, đặc biệt do *Mycoplasma pneumoniae*, *Chlamydophila pneumoniae*, *Legionella*.
• Viêm tai giữa, viêm xoang cấp ở trẻ em và người lớn.
• Bệnh lây truyền qua đường tình dục như chlamydia, lậu phối hợp, và viêm niệu đạo không đặc hiệu.
• Loét dạ dày do *Helicobacter pylori* (clarithromycin phối hợp).

Thông tin lâm sàng chi tiết về azithromycin có thể tham khảo từ Mayo Clinic: Azithromycin – Mayo Clinic

Tác dụng phụ và cảnh báo

Macrolide nhìn chung được dung nạp tốt, nhưng vẫn có thể gây tác dụng phụ. Erythromycin là thuốc dễ gây rối loạn tiêu hóa nhất do kích thích motilin receptor, làm tăng nhu động ruột.

Các tác dụng phụ thường gặp:

• Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng.
• Phản ứng dị ứng nhẹ: phát ban, mề đay.

Tác dụng phụ nghiêm trọng hơn, nhưng hiếm gặp:

• Kéo dài khoảng QT, nguy cơ xoắn đỉnh (*torsades de pointes*).
• Viêm gan ứ mật (chủ yếu với erythromycin estolate).

FDA đã phát hành cảnh báo về nguy cơ loạn nhịp tim do azithromycin, đặc biệt ở bệnh nhân có bệnh lý tim mạch tiềm ẩn. Tham khảo: FDA Drug Safety Communication

Ưu điểm và hạn chế

Macrolide sở hữu nhiều ưu điểm nổi bật, khiến chúng trở thành lựa chọn quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn nhẹ đến trung bình.

Ưu điểm:

• Phổ tác dụng tương đối rộng, bao gồm cả vi khuẩn nội bào.
• Dễ dùng, thường chỉ 1-2 lần/ngày (đặc biệt với azithromycin).
• Dùng thay thế hiệu quả cho bệnh nhân dị ứng penicillin.
• Ít tương tác hơn tetracycline hoặc fluoroquinolone trong một số trường hợp.

Hạn chế:

• Dễ gây rối loạn tiêu hóa (đặc biệt erythromycin).
• Kháng thuốc lan rộng, đặc biệt ở khu vực sử dụng quá mức.
• Nguy cơ kéo dài QT, cần cân nhắc khi phối hợp với các thuốc khác.

Tương lai nghiên cứu và cải tiến

Nghiên cứu hiện tại tập trung vào việc phát triển các macrolide thế hệ mới, có khả năng vượt qua đề kháng và độc tính thấp hơn. Một số hướng nghiên cứu nổi bật bao gồm:

1. Tối ưu hóa cấu trúc vòng lacton để tăng độ bền và phổ tác dụng.
2. Thay đổi nhóm đường hoặc dẫn xuất để tránh nhận biết bởi cơ chế kháng.
3. Ứng dụng macrolide vào điều trị bệnh viêm mạn không do nhiễm trùng như hen, COPD nhờ đặc tính chống viêm nội sinh.

Ví dụ điển hình là solithromycin – một ketolide thế hệ mới đang được nghiên cứu để thay thế cho các macrolide truyền thống khi gặp kháng thuốc cao.

Bài đánh giá từ Nature Reviews Drug Discovery: Next-generation macrolides in chronic inflammation