Losartan là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và phân loại Losartan

Losartan là một thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II loại 1 (Angiotensin II Receptor Blocker – ARB), thuộc nhóm thuốc hạ huyết áp tác động trên hệ thống renin–angiotensin–aldosterone (RAAS). Đây là thuốc đầu tiên trong nhóm ARB được phát triển và phê duyệt bởi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) vào năm 1995, mở đầu cho kỷ nguyên mới trong điều trị tăng huyết áp.

Khác với thuốc ức chế men chuyển (ACEi), Losartan hoạt động ở bước sau trong chuỗi hoạt hóa RAAS, bằng cách ức chế cạnh tranh lên thụ thể AT₁ – nơi angiotensin II gây ra tác động sinh lý chính như co mạch, tăng tiết aldosterone và tăng huyết áp. Losartan là thuốc đặc hiệu cho AT₁ và không tác động lên thụ thể AT₂, qua đó giảm thiểu một số tác dụng phụ như ho khan và phù mạch do tích lũy bradykinin.

Losartan được phân loại theo các hệ thống dược lý lâm sàng:

• Nhóm thuốc hạ áp: ARB (Angiotensin II Receptor Blockers).
• Nhóm thuốc bảo vệ cơ quan đích: đặc biệt trên tim và thận.
• Tên thương mại phổ biến: Cozaar®, và dạng phối hợp: Hyzaar® (Losartan + Hydrochlorothiazide).

Cơ chế tác dụng

Losartan hoạt động bằng cách ức chế chọn lọc thụ thể AT₁ – thụ thể chính của angiotensin II trên thành mạch, tuyến thượng thận, não và tim. Khi angiotensin II bị ngăn chặn tại AT₁, tác dụng co mạch bị giảm, đồng thời giảm tiết aldosterone từ tuyến thượng thận, từ đó giảm tái hấp thu natri và nước tại ống thận.

Do không ngăn cản sự phân hủy bradykinin như các thuốc ACEi, Losartan không gây tích tụ chất này và do đó hiếm gây ho hoặc phù mạch. Ngoài ra, Losartan còn có tác dụng tăng thải acid uric qua ống thận, một ưu điểm khi so với các thuốc cùng nhóm, nhất là ở bệnh nhân có tăng acid uric máu hoặc bệnh gút.

Cơ chế tác động có thể tóm lược như sau:

Tác nhân	Vị trí tác động	Hiệu quả
Angiotensin II	Thụ thể AT₁	Gây co mạch, giữ natri, tăng huyết áp
Losartan	Chặn AT₁	Giãn mạch, giảm aldosterone, hạ huyết áp

Dược động học

Sau khi uống, Losartan được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng đường uống đạt khoảng 33% do chuyển hóa bước đầu qua gan. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là khoảng 1–2 giờ sau uống, trong khi chất chuyển hóa hoạt tính E-3174 đạt đỉnh sau 3–4 giờ.

Losartan được chuyển hóa bởi hệ enzyme cytochrome P450, chủ yếu là CYP2C9 và CYP3A4, tạo thành E-3174 – chất có ái lực với AT₁ cao gấp 10–40 lần so với Losartan nguyên thủy. Điều này giải thích tại sao cả thuốc gốc và chất chuyển hóa đều góp phần tạo hiệu quả lâm sàng.

Thông tin dược động học cơ bản:

Thông số	Giá trị trung bình
Sinh khả dụng	33%
Thời gian bán hủy (Losartan)	2 giờ
Thời gian bán hủy (E-3174)	6–9 giờ
Gắn kết protein huyết tương	98%
Thải trừ	Qua thận (35%) và phân (60%)

Chỉ định lâm sàng

Losartan có nhiều chỉ định lâm sàng quan trọng trong thực hành tim mạch và nội tiết. Được chứng minh là hiệu quả trong việc giảm huyết áp tâm thu và tâm trương, giảm biến chứng trên tim mạch, thận và thần kinh. Losartan là một trong các thuốc được lựa chọn đầu tay trong điều trị tăng huyết áp theo khuyến cáo của các tổ chức như ESC (Châu Âu) và ACC/AHA (Hoa Kỳ).

Các chỉ định được FDA chấp thuận:

• Tăng huyết áp nguyên phát: đơn trị hoặc phối hợp thuốc khác.
• Bảo vệ thận ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có protein niệu: làm chậm tiến triển suy thận.
• Giảm nguy cơ đột quỵ: ở bệnh nhân có phì đại thất trái.
• Hỗ trợ suy tim: khi không dung nạp thuốc ức chế men chuyển.

Ngoài ra, Losartan còn đang được nghiên cứu trong điều trị một số bệnh không truyền thống như xơ hóa phổi vô căn, hội chứng Marfan, và các biến chứng tim mạch liên quan đến COVID-19, mở rộng tiềm năng sử dụng của thuốc ngoài lĩnh vực tăng huyết áp kinh điển.

Liều dùng và cách sử dụng

Liều khởi đầu thông thường của Losartan ở người lớn là 50 mg một lần mỗi ngày, có thể tăng lên 100 mg/ngày (chia 1–2 lần) tùy vào đáp ứng huyết áp và tình trạng lâm sàng. Trong trường hợp bệnh nhân cao tuổi, bệnh gan hoặc đang sử dụng thuốc lợi tiểu, liều bắt đầu có thể giảm còn 25 mg/ngày để tránh tụt huyết áp quá mức.

Losartan có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn vì thức ăn không ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả dụng. Thời gian uống thuốc nên cố định mỗi ngày để đảm bảo nồng độ ổn định trong huyết tương. Các dạng bào chế phổ biến bao gồm viên nén 25 mg, 50 mg và 100 mg.

Hướng dẫn điều chỉnh liều (tham khảo từ Micromedex):

Tình huống lâm sàng	Liều khởi đầu	Liều tối đa
Tăng huyết áp không biến chứng	50 mg/ngày	100 mg/ngày
Suy tim hoặc đái tháo đường có protein niệu	25–50 mg/ngày	100 mg/ngày
Suy gan nhẹ đến trung bình	25 mg/ngày	50–100 mg/ngày (thận trọng)

Tác dụng phụ và lưu ý

Losartan được dung nạp tốt ở đa số bệnh nhân. Tuy nhiên, như mọi thuốc điều trị, nó vẫn có thể gây ra tác dụng không mong muốn. Tỷ lệ tác dụng phụ thấp hơn đáng kể so với thuốc ức chế men chuyển (ACEi), đặc biệt là ho khan và phù mạch.

Các tác dụng phụ thường gặp:

• Chóng mặt, đặc biệt trong những ngày đầu dùng thuốc hoặc khi thay đổi tư thế nhanh.
• Tăng kali huyết, nhất là khi phối hợp với lợi tiểu giữ kali hoặc bổ sung kali.
• Đau lưng, mệt mỏi, tiêu chảy, nghẹt mũi.

Tác dụng phụ ít gặp nhưng nghiêm trọng:

• Phù mạch (hiếm gặp).
• Suy thận cấp ở bệnh nhân có hẹp động mạch thận hai bên.
• Phản ứng dị ứng toàn thân.

Chống chỉ định:

• Phụ nữ có thai ở tam cá nguyệt thứ hai và ba (nguy cơ gây quái thai, thiểu ối).
• Bệnh nhân dị ứng với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Cần thận trọng ở bệnh nhân mất nước, có tiền sử hẹp động mạch thận hoặc giảm thể tích tuần hoàn.

So sánh với thuốc cùng nhóm và ACEi

Losartan là thuốc mở đầu của nhóm ARB, tiếp theo là các thuốc như valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan. Mỗi thuốc có khác biệt về dược động học, thời gian bán hủy và ái lực với thụ thể AT₁. Losartan có thời gian bán hủy ngắn hơn nhưng sinh ra chất chuyển hóa mạnh, giúp duy trì hiệu quả điều trị.

So với thuốc ức chế men chuyển (ACEi) như enalapril, lisinopril:

• ARB như Losartan ít gây ho và phù mạch vì không làm tăng bradykinin.
• Hiệu quả hạ huyết áp và bảo vệ tim mạch tương đương trong đa số nghiên cứu.
• Không cần theo dõi thường xuyên như ACEi ở một số bệnh nhân có tiền sử ho mạn.

Bảng so sánh Losartan với một số ARB khác:

Thuốc	Thời gian bán hủy	Liều dùng thường gặp	Ghi chú
Losartan	2h (E-3174: 6–9h)	50–100 mg/ngày	Hạ uric máu, dùng cho bệnh gút
Valsartan	6h	80–160 mg/ngày	Mạnh hơn Losartan
Telmisartan	24h	40–80 mg/ngày	Tác dụng kéo dài, dùng 1 lần/ngày

Tương tác thuốc và cảnh báo

Losartan có thể tương tác với nhiều loại thuốc và chất bổ sung. Do đó, cần thận trọng khi phối hợp để tránh tăng nguy cơ tác dụng phụ hoặc giảm hiệu lực điều trị. Các nhóm thuốc cần lưu ý:

• Lợi tiểu giữ kali hoặc bổ sung kali: nguy cơ tăng kali máu đáng kể.
• NSAIDs (ibuprofen, naproxen): giảm hiệu lực hạ áp và tăng nguy cơ suy thận.
• Thuốc cảm ứng/ức chế CYP450: rifampin, fluconazole có thể thay đổi nồng độ Losartan hoặc E-3174 trong máu.
• Aliskiren: không phối hợp với ARB ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận.

Cần theo dõi chặt chẽ nồng độ creatinine huyết thanh, kali và huyết áp trong quá trình điều trị, đặc biệt trong giai đoạn đầu hoặc khi có thay đổi thuốc phối hợp.

Tổng quan nghiên cứu và xu hướng mới

Losartan đã được đánh giá trong nhiều nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn. Một số nghiên cứu nổi bật:

• LIFE trial (Lancet, 2002): Losartan hiệu quả hơn atenolol trong phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân tăng huyết áp có phì đại thất trái.
• RENAAL trial (NEJM, 2001): Losartan làm chậm tiến triển bệnh thận và giảm protein niệu ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2.

Ngoài lĩnh vực tim mạch, Losartan đang được nghiên cứu trong:

• Xơ phổi vô căn: khả năng làm chậm tiến triển xơ hóa mô kẽ.
• Hội chứng Marfan: giảm giãn động mạch chủ do ức chế TGF-β.
• COVID-19: nghiên cứu vai trò điều hòa ACE2 và bảo vệ phổi.

Tương lai của Losartan không chỉ giới hạn trong điều trị tăng huyết áp mà còn mở rộng sang các bệnh lý liên quan đến viêm mạn tính, xơ hóa và biến đổi tín hiệu tế bào. Các nghiên cứu đang được tiếp tục để làm rõ hiệu quả và giới hạn ứng dụng của thuốc này trong các bệnh không điển hình.