Lidocaine gây tê theo cơ chế dược lý học nào?

Lidocaine gắn vào tiểu đơn vị alpha của kênh natri phụ thuộc điện thế (voltage-gated sodium channels) ở mặt trong màng tế bào thần kinh, ức chế dòng natri đi vào và ngăn chặn quá trình khử cực cũng như sự dẫn truyền điện thế hoạt động.

Tại sao lidocaine thường được phối hợp với epinephrine trong gây tê tại chỗ?

Epinephrine kích thích thụ thể alpha-1 adrenergic gây co mạch tại chỗ, làm chậm tốc độ hấp thu lidocaine vào tuần hoàn chung, từ đó kéo dài thời gian tác dụng của thuốc tê và giảm thiểu nguy cơ ngộ độc toàn thân (LAST).

Dấu hiệu ngộ độc thuốc tê toàn thân do lidocaine là gì và cách xử trí khẩn cấp?

Dấu hiệu sớm gồm tê quanh miệng, ù tai, hoa mắt, kích động co giật, sau đó ức chế tim mạch dẫn đến hạ huyết áp và ngừng tuần hoàn. Xử trí hồi sức khẩn cấp bằng kiểm soát đường thở và truyền nhũ dịch lipid tĩnh mạch 20% (Intralipid).

lidocaine là gì? Định nghĩa, cơ chế và ứng dụng

lidocaine (Lidocaine) là một loại thuốc tê cục bộ thuộc nhóm amino amide và là thuốc chống loạn nhịp nhóm Ib, hoạt động bằng cách chẹn có hồi phục các kênh natri phụ thuộc điện thế trên màng sợi thần kinh.

Giới thiệu về Lidocaine

Lidocaine, còn gọi là xylocaine, là một thuốc gây tê cục bộ nhóm amide được sử dụng rộng rãi trong y học. Lidocaine ức chế dẫn truyền thần kinh bằng cách gắn kết và chặn kênh Na⁺ điện thế phụ thuộc, ngăn ngừa khử cực màng tế bào thần kinh. Khởi nguồn từ công trình tổng hợp năm 1943, lidocaine bắt đầu được ứng dụng lâm sàng từ thập niên 1950 và nhanh chóng trở thành tiêu chuẩn vàng trong gây tê tại chỗ và vùng.

Tác dụng chính của lidocaine là gây tê cục bộ, được triển khai qua nhiều dạng bào chế: dung dịch tiêm, gel bôi, miếng dán transdermal và gel chuyển mạch thần kinh. Trong nha khoa, lidocaine giúp giảm đau khi khoan và thao tác mô mềm; trong ngoại khoa nhỏ, lidocaine tạo điều kiện làm thủ thuật mà không cần mê toàn thân. Ngoài gây tê, lidocaine liều cao tiêm tĩnh mạch còn có vai trò điều trị nhịp nhanh thất cấp cứu.

Gây tê tại chỗ: tiêm mô mềm, bôi gel niêm mạc
Gây tê vùng: tiêm cạnh thần kinh, ngoài màng cứng
Điều trị rối loạn nhịp tim: nhịp nhanh thất kháng trị
Miếng dán transdermal 5 %: giảm đau thần kinh sau zona

Cấu trúc hóa học và tính chất vật lý

Lidocaine có công thức phân tử C₁₄H₂₂N₂O và khối lượng phân tử 234,34 g/mol. Dưới dạng tinh thể trắng đến vàng nhạt, lidocaine có pK_a khoảng 7,9, cho phép tỷ lệ dạng base không ion hóa đủ cao để thấm qua màng sinh học rồi tái ion hóa trong tế bào đích. Tính hòa tan nước và lipid vừa phải (log P ≈ 2,26) tạo cân bằng giữa độ thấm và lưu giữ vận tốc giải phóng tại mô.

Thông số	Giá trị
Khối lượng phân tử	234,34 g/mol
pK_a	7,9
Log P	≈ 2,26
Hòa tan trong nước	≈ 4 mg/mL
Hòa tan trong ethanol	≈ 50 mg/mL

Tính ổn định hóa học cao, lidocaine chịu được nhiệt độ và ánh sáng môi trường khi bảo quản trong lọ kín, tránh ẩm. Các dạng bào chế thêm epinephrine (1:100 000) giúp co mạch, kéo dài thời gian tác dụng và giảm hấp thu hệ thống, giảm độc tính toàn thân.

Cơ chế tác dụng

Cơ chế gây tê của lidocaine chủ yếu qua ức chế kênh Na⁺ điện thế phụ thuộc. Lidocaine gắn vào vị trí bên trong kênh khi kênh ở trạng thái mở hoặc bất hoạt, ngăn không cho Na⁺ vào nội bào, làm chậm hoặc ngăn chặn hoàn toàn khử cực và truyền tín hiệu đau. Liều càng cao hoặc tập trung càng lớn tại mô, kênh Na⁺ càng bị khóa mạnh, dẫn đến mất cảm giác.

Trong điều trị rối loạn nhịp tim, lidocaine ở liều tĩnh mạch 1–1,5 mg/kg tạo tác dụng chống loạn nhịp bằng cách giảm tốc độ giai đoạn 0 của pha khử cực trong cơ tim. Điều này làm ngắn thời gian dẫn truyền và tăng ngưỡng kích thích, hữu ích trong nhịp nhanh thất cấp cứu mà không làm kéo dài khoảng QT quá mức.

Ức chế kênh Na⁺: giảm khử cực, ngăn dẫn truyền đau
Chọn lọc cho mô thần kinh: tác dụng cục bộ, ít ảnh hưởng trung ương
Tác dụng nhịp tim: giảm nhạy cảm kênh Na⁺ của cơ thất

Dược động học

Lidocaine hấp thu nhanh qua da, niêm mạc và mô tiêm, với sinh khả dụng đường uống thấp (< 35 %) do chuyển hóa qua gan lần đầu tiên. Sau tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch, lidocaine phân bố rộng trong cơ thể với thể tích phân bố khoảng 1,3–2,1 L/kg và độ gắn kết protein huyết tương 60–80 %.

Thông số ADME	Giá trị
Thể tích phân bố (V_d)	1,3–2,1 L/kg
Độ gắn protein	60–80 %
Bán thải (t_1/2)	1,5–2 giờ
Thanh thải toàn thân	10–20 mL/phút/kg

Lidocaine chuyển hóa chủ yếu ở gan qua các isoenzym CYP1A2 và CYP3A4 thành chất chuyển hóa chính monoethylglycinexylidide (MEGX) có hoạt tính, rồi tiếp tục thành glycolylxylidide ít hoạt tính hơn. Chất chuyển hóa và phần không chuyển hóa được thải trừ qua thận dưới dạng liên hợp glucuronide.

V_d = \frac{\text{Dose}}{C_0}

Liều dùng và phương pháp bào chế

Liều lidocaine ở người lớn khi tiêm tĩnh mạch điều trị nhịp nhanh thất cấp cứu là 1–1,5 mg/kg liều tấn công trong 2–3 phút, sau đó truyền tĩnh mạch duy trì 1–4 mg/phút. Liều tối đa cho gây tê tại chỗ không vượt quá 4,5 mg/kg (không phối hợp epinephrine) hoặc 7 mg/kg (có epinephrine 1:100 000) nhằm tránh độc tính toàn thân.

Dạng bào chế lidocaine bao gồm:

Dung dịch tiêm 1–2% (10–20 mg/mL) dùng cho tiêm mô mềm, phối hợp với epinephrine 1:100 000 để co mạch và kéo dài tác dụng.
Gel hoặc kem bôi 2–5% dùng trên da và niêm mạc, thấm nhanh sau 5–10 phút, hiệu quả kéo dài 30–60 phút.

Formulation	Concentration	Liều dùng điển hình
Tiêm mô mềm	1–2%	5–10 mL
Tiêm cạnh thần kinh	1–1,5%	10–20 mL
Gel bôi	2–5%	10–20 g bôi vùng điều trị
Miếng dán	5%	1 miếng (12 giờ)

Chỉ định và chống chỉ định

Lidocaine chỉ định chính trong gây tê tại chỗ và gây tê vùng: tiêm mô mềm, tiêm dưới da, tiêm cạnh thần kinh và ngoài màng cứng. Trong cấp cứu, lidocaine tĩnh mạch là thuốc hàng đầu xử trí nhịp nhanh thất không ổn định, đặc biệt khi sốc điện không khả thi.

Chống chỉ định bao gồm:

Dị ứng đã biết với lidocaine hoặc các amide khác.
Rối loạn dẫn truyền tim độ cao (block nhĩ thất độ II–III).
Sốc nặng, suy tim mất bù hoặc giảm thể tích tuần hoàn.
Phụ nữ có thai gần sinh, trẻ sơ sinh (do chuyển hóa chậm).

Thận trọng khi dùng ở bệnh nhân suy gan nặng, suy giảm chức năng thận, rối loạn điện giải hoặc đang dùng đồng thời thuốc ức chế CYP1A2, CYP3A4.

Tác dụng phụ và an toàn

Tác dụng phụ thường gặp sau tiêm lidocaine bao gồm tê bì, chóng mặt, cảm giác kim châm quanh môi, rối loạn vị giác và run nhẹ do tác động lên hệ thần kinh trung ương. Các triệu chứng này thường thoáng qua, tự giới hạn sau khi nồng độ máu giảm.

Tác dụng ngoại ý nghiêm trọng hiếm gặp nhưng cần theo dõi:

Co giật, ức chế hô hấp do ngộ độc thần kinh trung ương.
Rối loạn nhịp tim: block tim, nhịp chậm, ngừng tim do ức chế quá mức kênh Na⁺.
Methemoglobinemia (liên quan prilocaine nhiều hơn lidocaine nhưng vẫn lưu ý).

Trong trường hợp ngộ độc, truyền lipid emulsion 20% (1,5 mL/kg bolus, sau đó 0,25 mL/kg/phút) giúp giảm nồng độ lidocaine tự do và cải thiện tiên lượng .

Tương tác thuốc và cảnh báo

Lidocaine chuyển hóa chủ yếu qua CYP1A2 và CYP3A4, do đó cần thận trọng khi dùng chung với các chất ức chế hoặc cảm ứng enzyme này (ví dụ cimetidine, ketoconazole, rifampicin). Ức chế CYP làm tăng nồng độ lidocaine, nguy cơ ngộ độc tăng cao.

Kết hợp với các thuốc chẹn kênh Na⁺ khác (procainamide, flecainide, amiodarone) hoặc thuốc chống loạn nhịp nhóm I–III có thể gây block tim cộng hưởng, chậm dẫn truyền, cần theo dõi ECG liên tục. Khi dùng liều IV cao, khuyến cáo giám sát chức năng hô hấp và huyết áp trong môi trường hồi sức .

Ứng dụng lâm sàng và nghiên cứu

Trong nha khoa, lidocaine gel 5% được sử dụng bôi niêm mạc trước khi lấy dấu răng hoặc khoan mô cứng. Gel bôi 2% và dung dịch tiêm 2% là lựa chọn hàng đầu trong phẫu thuật mắt, phẫu thuật mũi xoang và can thiệp nội soi nhẹ.

Miếng dán lidocaine 5% được chứng minh hiệu quả giảm đau thần kinh sau zona và neuropathic pain khác, giảm ≥30% điểm đau trên thang VAS. Dạng liposomal và nano-encapsulation đang được nghiên cứu để cải thiện phân phối và kéo dài giải phóng thuốc tại chỗ.

Lidocaine liposomal: thời gian tác dụng kéo dài 24–48 giờ.
Dẫn xuất gắn kháng thể: nhắm mục tiêu tế bào ung thư và giảm đau ung thư.
Ứng dụng trong giảm đau nội tạng: bôi niêm mạc dạ dày, trực tràng.