Leptin là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa leptin

Leptin là một hormone peptide được tiết ra chủ yếu từ các tế bào mỡ trắng (adipocytes) và đóng vai trò trung tâm trong điều hòa năng lượng, cảm giác đói và cân bằng nội môi. Nó được xem là một yếu tố tín hiệu phản hồi từ mô mỡ đến não, giúp duy trì ổn định cân nặng cơ thể bằng cách điều chỉnh lượng thức ăn nạp vào và mức tiêu hao năng lượng.

Leptin hoạt động chủ yếu tại vùng dưới đồi (hypothalamus), nơi nó tác động đến các neuron kiểm soát cảm giác thèm ăn. Khi lượng mỡ cơ thể tăng, nồng độ leptin trong máu cũng tăng, gửi tín hiệu đến não để ức chế cảm giác đói và thúc đẩy tiêu hao năng lượng. Ngược lại, khi lượng mỡ giảm, leptin giảm và làm tăng cảm giác đói.

Leptin được phát hiện vào năm 1994 bởi Zhang et al., đánh dấu một bước ngoặt trong nghiên cứu béo phì và nội tiết học. Mặc dù tên gọi của nó bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp “leptos” (nghĩa là gầy), leptin lại thường tăng cao ở người béo phì do hiện tượng kháng leptin.

Cấu trúc phân tử và gen mã hóa leptin

Leptin là một protein gồm 167 axit amin sau khi loại bỏ chuỗi tín hiệu, với trọng lượng phân tử khoảng 16 kilodalton (kDa). Nó có cấu trúc xoắn alpha (alpha-helix) đặc trưng và thuộc họ cytokine type I. Cấu trúc không gian ba chiều của leptin bao gồm 4 đoạn xoắn alpha, đóng vai trò then chốt trong khả năng gắn kết với thụ thể LEPR.

Gen mã hóa leptin, có ký hiệu là LEP, nằm trên nhiễm sắc thể số 7 tại vùng 7q31.3 ở người. Gen này bao gồm 3 exon, trong đó exon 2 và exon 3 chứa phần lớn trình tự mã hóa protein. Biểu hiện của gen LEP chủ yếu xảy ra tại mô mỡ trắng, nhưng cũng được phát hiện ở dạ dày, nhau thai, tủy xương và tuyến tụy.

Bảng tóm tắt một số đặc điểm phân tử của leptin:

Thông số	Giá trị
Số lượng axit amin	167 (sau xử lý)
Trọng lượng phân tử	~16 kDa
Vị trí gen	7q31.3
Họ protein	Cytokine type I

Để xem cấu trúc tinh thể của leptin, tham khảo tại Protein Data Bank – Entry 1AX8.

Cơ chế tiết và vai trò sinh lý

Leptin được tiết ra liên tục từ các tế bào mỡ vào máu, nồng độ của nó tỉ lệ thuận với khối lượng mô mỡ trong cơ thể. Quá trình tiết leptin chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm insulin, glucocorticoid, cytokine viêm và trạng thái ăn uống. Trong trạng thái no, leptin tăng lên, còn khi nhịn ăn, mức leptin giảm mạnh.

Sau khi được tiết vào máu, leptin gắn với protein vận chuyển và di chuyển qua hàng rào máu–não để đến vùng dưới đồi, nơi có các thụ thể LEPR. Tại đây, leptin tác động lên các neuron ức chế cảm giác đói như POMC (proopiomelanocortin) và ức chế các neuron kích thích thèm ăn như NPY (neuropeptide Y) và AgRP (agouti-related peptide).

Ngoài chức năng kiểm soát cảm giác đói, leptin còn điều hòa nhiều hệ thống sinh lý khác như:

• Điều hòa miễn dịch (đóng vai trò như cytokine tiền viêm)
• Điều hòa chức năng sinh sản (liên quan đến trục HPG)
• Ảnh hưởng đến quá trình tạo xương và tái tạo mô

Thụ thể leptin và đường truyền tín hiệu

Thụ thể leptin (LEPR) là một glycoprotein xuyên màng thuộc họ thụ thể cytokine class I, tồn tại dưới nhiều dạng, bao gồm dạng ngắn (LEPRa), trung bình (LEPRc) và dạng dài (LEPRb). Trong đó, LEPRb là dạng duy nhất có khả năng truyền tín hiệu nội bào đầy đủ và chủ yếu được biểu hiện tại vùng hạ đồi.

Khi leptin gắn với LEPRb, một loạt các con đường tín hiệu được kích hoạt, bao gồm:

• JAK2/STAT3: phosphoryl hóa STAT3 và điều hòa biểu hiện gen POMC và SOCS3
• PI3K/AKT: tham gia điều hòa chuyển hóa glucose và insulin
• MAPK/ERK: điều chỉnh tăng trưởng và phân bào tế bào thần kinh

Minh họa đơn giản của dòng tín hiệu chính: $\text{Leptin} \rightarrow \text{LEPRb} \rightarrow \text{JAK2} \rightarrow \text{STAT3} \rightarrow \text{POMC up, NPY/AgRP down}$ Hiệu quả của tín hiệu phụ thuộc vào nồng độ leptin, mức biểu hiện thụ thể, và các protein điều hòa ngược như SOCS3.

Chi tiết về đường truyền tín hiệu có thể xem thêm tại NCBI - Leptin Signaling Pathway.

Vai trò trong điều hòa cảm giác đói và chuyển hóa năng lượng

Leptin đóng vai trò trung tâm trong điều hòa cân bằng năng lượng dài hạn. Khi mức leptin trong máu tăng, nó hoạt hóa các neuron POMC/CART tại nhân cung vùng hạ đồi, dẫn đến sản sinh α-MSH (melanocyte-stimulating hormone), chất này sẽ gắn vào thụ thể MC4R ở các vùng khác của não, làm giảm cảm giác đói và tăng tiêu hao năng lượng.

Ngược lại, khi leptin giảm (do nhịn đói hoặc giảm mô mỡ), các neuron NPY/AgRP được kích hoạt, làm tăng cảm giác thèm ăn và giảm chuyển hóa cơ bản. Leptin vì thế giúp ổn định cân nặng cơ thể theo cơ chế phản hồi âm.

Mô hình cân bằng năng lượng liên quan đến leptin có thể được diễn đạt như sau: $\text{Energy Balance} = \text{Intake} - \text{Expenditure}$ Leptin tác động đến cả hai vế bằng cách ức chế lượng ăn vào và thúc đẩy các quá trình sinh nhiệt, oxy hóa acid béo, và sử dụng glucose tại mô đích.

Leptin và béo phì

Ở người béo phì, paradoxically, nồng độ leptin thường rất cao, nhưng các tín hiệu điều hòa cảm giác đói không được phát huy hiệu quả. Đây là hiện tượng được gọi là kháng leptin (leptin resistance). Nó làm giảm khả năng leptin tác động đến vùng dưới đồi, khiến hệ thần kinh trung ương không “nhận biết” tình trạng dư thừa năng lượng.

Các cơ chế được đề xuất cho kháng leptin bao gồm:

• Giảm vận chuyển leptin qua hàng rào máu–não
• Giảm biểu hiện hoặc chức năng của LEPRb tại vùng dưới đồi
• Ức chế tín hiệu do tăng biểu hiện protein SOCS3 hoặc PTP1B
• Viêm thần kinh gây rối loạn tín hiệu leptin

Kháng leptin là yếu tố chính khiến việc điều trị béo phì bằng leptin đơn thuần trở nên kém hiệu quả ở phần lớn bệnh nhân, ngoại trừ các trường hợp thiếu hụt leptin bẩm sinh hiếm gặp.

Leptin và hệ miễn dịch

Leptin cũng đóng vai trò như một cytokine điều hòa miễn dịch. Nó thúc đẩy đáp ứng miễn dịch tế bào qua việc tăng hoạt hóa tế bào T hiệu ứng (Th1) và giảm hoạt động của tế bào T điều hòa (Treg). Leptin kích thích sản xuất các cytokine tiền viêm như IL-6, TNF-α và IFN-γ từ đại thực bào và bạch cầu.

Ở người suy dinh dưỡng hoặc thiếu leptin, các phản ứng miễn dịch suy giảm rõ rệt, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Ngược lại, ở người béo phì, mức leptin cao kéo dài có thể thúc đẩy trạng thái viêm mạn tính mức thấp (low-grade inflammation), liên quan đến các bệnh lý chuyển hóa và tự miễn.

Vai trò miễn dịch của leptin giúp lý giải mối liên hệ giữa trạng thái dinh dưỡng và đáp ứng miễn dịch, nhất là trong các bệnh viêm mạn, bệnh lý tự miễn như lupus, viêm khớp dạng thấp, và tiểu đường type 1.

Leptin và sinh sản

Leptin là yếu tố nội tiết then chốt điều hòa trục sinh dục–tuyến yên–hạ đồi (HPG axis). Ở nữ giới, nồng độ leptin đủ cao là điều kiện cần thiết để bắt đầu và duy trì hoạt động rụng trứng. Leptin gián tiếp điều hòa tiết GnRH thông qua neuron trung gian như kisspeptin và các yếu tố chuyển hóa khác.

Thiếu hụt leptin do đột biến gen LEP hoặc suy giảm khối lượng mỡ nghiêm trọng (như trong chán ăn tâm thần hoặc vận động viên nữ) có thể gây vô kinh chức năng (functional hypothalamic amenorrhea). Ở nam giới, leptin ảnh hưởng đến quá trình sinh tinh, mức testosterone và hoạt động tuyến sinh dục phụ.

Thử nghiệm sử dụng leptin ngoại sinh (metreleptin) đã cải thiện chức năng sinh sản ở phụ nữ thiếu hụt leptin, mở ra tiềm năng can thiệp trong một số rối loạn sinh sản liên quan đến năng lượng.

Ứng dụng lâm sàng và tiềm năng điều trị

Leptin tái tổ hợp (metreleptin) đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt từ năm 2014 trong điều trị hội chứng thiếu mỡ toàn thân (generalized lipodystrophy), một bệnh hiếm trong đó bệnh nhân thiếu mô mỡ nhưng có đề kháng insulin nặng, rối loạn lipid máu và gan nhiễm mỡ.

Ở các trường hợp hiếm gặp do đột biến LEP (homozygous LEP deficiency), điều trị thay thế leptin giúp phục hồi cân bằng nội môi năng lượng, cải thiện sinh sản và điều hòa chuyển hóa. Tuy nhiên, ở đa số người béo phì có kháng leptin, liệu pháp thay thế tỏ ra không hiệu quả.

Các chiến lược điều trị hiện tại đang hướng tới:

• Kháng thể đơn dòng trung hòa SOCS3 để phục hồi tín hiệu leptin
• Chất đồng vận LEPR chọn lọc vượt qua hàng rào máu–não
• Kết hợp leptin với các hormone khác như amylin, GLP-1 hoặc insulin

Tham khảo sản phẩm Myalept – Metreleptin (FDA).

Tài liệu tham khảo

1. Zhang, Y. et al. (1994). Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature, 372(6505), 425–432.
2. Friedman, J.M. (2014). Leptin and the regulation of body weight. Keio J Med, 63(1), 1–9.
3. Myers, M.G. et al. (2008). Mechanisms of leptin action and leptin resistance. Annual Review of Physiology, 70, 537–556.
4. NCBI - Leptin Signaling Pathway
5. Protein Data Bank - Leptin Structure
6. FDA - Myalept (Metreleptin)