Lamotrigine là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Cấu trúc hóa học và tính chất

Lamotrigine là dẫn xuất phenyltriazine, công thức phân tử $C_9H_7Cl_2N_5$, có hai nguyên tử clo bắt cầu trên vòng benzene và nhóm triazine gắn vào vị trí para so với nhóm amino. Sự phân bố electron trên vòng thơm và vòng nitơ tạo nên tính ổn định cao và khả năng xuyên qua hàng rào máu–não.

Khối lượng phân tử của lamotrigine khoảng 256.09 g/mol. Ở điều kiện chuẩn, hoạt chất tồn tại dưới dạng bột tinh thể trắng đến trắng ngà, không mùi. Độ tan trong nước rất thấp (0.17 mg/mL ở 25 °C) nhưng tan tốt trong dung môi hữu cơ như methanol, DMSO. pKa bằng khoảng 5.7 cho phép lamotrigine tồn tại chủ yếu dạng không phân ly ở pH sinh lý.

• Điểm nóng chảy: 217–219 °C.
• Độ tan trong nước: 0.17 mg/mL (25 °C).
• Log P: 1.35 (tính ưa lipid vừa phải).
• pKa nhóm amino: ~ 5.7.

Tham khảo chi tiết cấu trúc và tính chất: PubChem – Lamotrigine

Dược lực học (Cơ chế tác dụng)

Lamotrigine ức chế kênh natri huyết thanh Na+ phụ thuộc điện thế bằng cách gắn lên trạng thái đóng không hoạt động, làm giảm dòng Na+ vào tế bào, ngăn ngừa phóng điện quá mức. Qua đó, lamotrigine ổn định màng neuron, ức chế xung động lan truyền và giảm nguy cơ co giật.

Hoạt chất còn làm giảm phóng thích các chất kích thích như glutamate và aspartate từ synapse bằng cách ức chế kênh Na+ và kênh Ca2+ phụ thuộc điện thế. Giảm tín hiệu excito-inhibitory giúp cân bằng hoạt động thần kinh trung ương và giảm triệu chứng động kinh.

• Ức chế kênh Na+: giảm phóng điện quá mức.
• Giảm phóng thích glutamate/aspartate: ổn định synapse.
• Tác dụng khí sắc: điều chỉnh đường truyền thần kinh liên quan trầm cảm lưỡng cực.

Thông tin cơ chế: DrugBank – Lamotrigine

Dược động học

Sau khi uống, lamotrigine hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn, sinh khả dụng ≥ 98%. Nồng độ đỉnh (Cmax) đạt sau 1–3 giờ. Thức ăn không ảnh hưởng đáng kể lên tốc độ hấp thu và sinh khả dụng.

Phân bố rộng với thể tích phân bố (Vd) khoảng 0.9–1.3 L/kg. Lamotrigine gắn khoảng 55% vào protein huyết tương, chủ yếu albumin, không tương tác đáng kể với warfarin hay phenytoin về cạnh tranh gắn kết.

Lamotrigine được chuyển hóa chủ yếu tại gan qua glucuronidation bởi UGT1A4, tạo thành chất chuyển hóa không hoạt động, sau đó thải trừ qua thận. Thời gian bán hủy huyết tương trung bình 25–33 giờ, kéo dài hơn ở người suy gan hoặc khi dùng đồng thời thuốc ức chế men glucuronidase.

Chỉ định lâm sàng

Lamotrigine được chỉ định điều trị động kinh cục bộ (focal) và động kinh toàn thể thứ phát ở người lớn và trẻ em, dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với các thuốc chống động kinh khác. Lamotrigine thường dùng trong các trường hợp động kinh kháng trị hoặc cần giảm tác dụng phụ của thuốc khác.

Trong rối loạn lưỡng cực (bipolar disorder), lamotrigine được áp dụng để phòng ngừa và điều trị giai đoạn trầm cảm, theo khuyến cáo của NICE và APA. Tác dụng khí sắc này liên quan đến khả năng ổn định tín hiệu glutamate và GABA.

• Động kinh cục bộ và toàn thể thứ phát.
• Phòng và điều trị trầm cảm lưỡng cực.
• Đau thần kinh hậu herpetic (một số quốc gia áp dụng).

Tham khảo hướng dẫn NICE CG185: NICE CG185 – Epilepsies: diagnosis and management

Liều dùng và cách dùng

Liều khởi đầu lamotrigine thường là 25 mg/ngày, chia làm 1–2 lần uống trong 2 tuần đầu để giảm nguy cơ phát ban da. Từ tuần 3 đến 4, tăng liều lên 50 mg/ngày, tiếp tục tăng dần 25–50 mg mỗi tuần đến liều duy trì. Liều duy trì ở người lớn dao động 100–200 mg/ngày, chia 1–2 lần, tùy đáp ứng lâm sàng và nồng độ huyết tương.

Ở trẻ em và người cao tuổi, liều khởi đầu và tăng liều cần thận trọng hơn do khác biệt về dược động học. Với người dùng đồng thời valproate, liều lamotrigine khởi đầu nên giảm 50% (12.5 mg/ngày) và tăng liều chậm hơn. Khi phối hợp với enzyme inducers như carbamazepine hoặc phenytoin, liều lamotrigine có thể cần tăng lên 300–400 mg/ngày để đạt hiệu quả.

Tương tác thuốc

Lamotrigine chuyển hóa chủ yếu qua glucuronidation bởi UGT1A4; do đó, các thuốc ức chế hoặc cảm ứng enzyme này có thể thay đổi dược động học của lamotrigine. Valproate ức chế UGT1A4, làm tăng nồng độ lamotrigine trong huyết tương và kéo dài thời gian bán hủy, đòi hỏi giảm liều. Ngược lại, carbamazepine, phenytoin và rifampicin cảm ứng UGT1A4, tăng thanh thải lamotrigine, cần tăng liều điều trị.

• Valproate: giảm liều lamotrigine 50%, giãn khoảng tăng liều.
• Carbamazepine, phenytoin, rifampicin: tăng liều lamotrigine 50–100%.
• Hormone dạng estrogen (thuốc tránh thai, liệu pháp thay thế): tăng thanh thải lamotrigine khi có estrogen, giảm khi ngừng.
• Ritonavir, lopinavir: tương tác đa chiều, cần theo dõi chặt nồng độ.

Tránh kết hợp với các thuốc gây ban da nghiêm trọng như allopurinol, sulfonamides hoặc dapsone; nếu xuất hiện bất kỳ triệu chứng ban da, ngưng lamotrigine ngay lập tức và đánh giá lại.

Tác dụng phụ và an toàn

Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm chóng mặt (10–30%), nhức đầu (5–15%), buồn nôn (5–10%), mất phối hợp cơ (ataxia) và song thị (< 5%). Thường xuất hiện trong giai đoạn tăng liều và giảm khi đạt liều duy trì ổn định. Theo dõi lâm sàng ban đầu giúp phát hiện sớm và điều chỉnh liều kịp thời.

Ban da là tác dụng phụ nghiêm trọng nhất, với tỉ lệ dị ứng (bao gồm hội chứng Stevens–Johnson và Lyell) khoảng 0.1–0.3% ở người lớn, cao hơn ở trẻ em. Nguy cơ tăng lên khi tăng liều nhanh hoặc phối hợp valproate. Khi có bất kỳ dấu hiệu ban đỏ, nổi mẩn kèm sốt hoặc tổn thương niêm mạc, cần ngưng thuốc ngay và xử trí cấp cứu.

• Ban da: phát ban đỏ, mụn nước, hội chứng Stevens–Johnson.
• Phản ứng huyết học: giảm tiểu cầu, bạch cầu trung tính, rất hiếm.
• Tổn thương gan: tăng ALT/AST, cần theo dõi chức năng gan định kỳ.
• Ảnh hưởng tâm thần: mất ngủ, kích động, hiếm gặp loạn thần.

Giám sát an toàn bao gồm kiểm tra da hàng tuần trong 8 tuần đầu, công thức máu và chức năng gan-thận mỗi 1–3 tháng. Hướng dẫn chi tiết trong FDA Prescribing Information: Lamictal Prescribing Information.

Phương pháp phân tích định lượng

Các phương pháp định lượng lamotrigine chủ yếu là LC–MS/MS và HPLC-UV. LC–MS/MS cho độ nhạy cao, giới hạn phát hiện ≤ 10 ng/mL, phù hợp nghiên cứu dược động học và theo dõi điều trị. Quy trình bao gồm chuẩn bị mẫu huyết tương, chiết pha rắn (SPE), sắc ký lỏng và phát hiện khối phổ với chuẩn nội lamotrigine-d3.

HPLC-UV đơn giản hơn, độ nhạy LOD ≈ 50 ng/mL, sử dụng cột C18 và detector UV ở bước sóng 308 nm. Phương pháp này thích hợp theo dõi nồng độ điều trị lâm sàng và kiểm tra tuân thủ dùng thuốc.

• LC–MS/MS: LOD 1–10 ng/mL, đa phân tích đồng thời.
• HPLC-UV: LOD 50 ng/mL, giá thành thấp.
• Chuẩn nội: lamotrigine-d3 hoặc lamotrigine-13C2H4N.

Tham khảo quy trình: Mitroka JG et al. LC–MS/MS assay for lamotrigine.

Hướng nghiên cứu và ứng dụng tương lai

Đang có nhiều nỗ lực phát triển công thức giải phóng kéo dài (extended-release, ER) để giảm biến động nồng độ huyết tương và tăng tuân thủ. Các viên nén ER sử dụng công nghệ matric hoặc màng bọc đa lớp, cho phép giải phóng ổn định trong 24 giờ và giảm tần suất uống xuống 1 lần/ngày.

Nghiên cứu ứng dụng lamotrigine ngoài động kinh và rối loạn lưỡng cực gồm điều trị đau trung ương (central pain syndromes), rối loạn lo âu lan tỏa và suy giảm nhận thức sau chấn thương não. Kết hợp lamotrigine với liệu pháp gen hoặc tế bào gốc hướng đến chỉnh sửa neuroplasticity và bảo vệ thần kinh sau tổn thương.

• Viên giải phóng kéo dài ER – giảm biến động nồng độ.
• Kết hợp gene therapy – modulate UGT1A4 để cá thể hóa liều.
• Ứng dụng trong điều trị đau trung ương và rối loạn lo âu.

Các thử nghiệm lâm sàng pha II/III đang diễn ra để đánh giá hiệu quả ER lamotrigine và ứng dụng mới: ClinicalTrials.gov – Lamotrigine ER trials.

Tài liệu tham khảo

1. PubChem. “Lamotrigine.” NCBI. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Lamotrigine
2. DrugBank. “Lamotrigine.” https://go.drugbank.com/drugs/DB00555
3. U.S. Food and Drug Administration. “Lamictal Prescribing Information.” 2020. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/020241s039lbl.pdf
4. Mitroka JG, et al. Quantification of lamotrigine in human plasma by LC–MS/MS. Journal of Chromatography B. 2012;881–882:14–20. doi:10.1016/j.jchromb.2011.11.015
5. Plosker GL, Keating GM. Lamotrigine: a review of its use in bipolar depression. Drugs. 2007;67(1):83–102. doi:10.2165/00003495-200767010-00007
6. ClinicalTrials.gov. “Lamotrigine Extended Release.” https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=lamotrigine+extended+release