Lactoferrin là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về lactoferrin

Lactoferrin là một glycoprotein thuộc họ transferrin, có khả năng gắn chặt ion sắt hóa trị ba (Fe³⁺) và vận chuyển chúng qua các môi trường sinh học khác nhau. Protein này lần đầu tiên được phân lập từ sữa người vào năm 1960 và từ đó đã được nghiên cứu rộng rãi vì đặc tính kháng khuẩn, kháng virus, điều hòa miễn dịch và tiềm năng điều trị bệnh. Lactoferrin được mã hóa bởi gen LTF, biểu hiện chủ yếu ở các tuyến ngoại tiết và bạch cầu hạt trung tính.

Trong cơ thể người, lactoferrin xuất hiện tự nhiên trong sữa mẹ, nước mắt, nước bọt, tinh dịch, và dịch nhầy của đường hô hấp và tiêu hóa. Nó cũng được phóng thích từ các bạch cầu đa nhân trung tính trong quá trình phản ứng miễn dịch. Lactoferrin tồn tại dưới hai dạng chính: apo-lactoferrin (không gắn sắt) và holo-lactoferrin (gắn đầy hai ion Fe³⁺), mỗi dạng có các tác động sinh học khác nhau. Đặc tính này giúp lactoferrin trở thành một thành phần thiết yếu của hệ miễn dịch bẩm sinh, góp phần duy trì cân bằng sắt và kiểm soát nhiễm trùng.

Cấu trúc phân tử và đặc điểm hóa sinh

Lactoferrin có cấu trúc hình cầu gồm hai tiểu vùng gần giống nhau – N-lobe và C-lobe – mỗi vùng có một vị trí gắn sắt riêng biệt. Mỗi tiểu vùng có thể gắn một ion Fe³⁺ cùng với một ion bicarbonate (HCO₃⁻), cần thiết để ổn định liên kết. Protein này chứa khoảng 690 axit amin, có khối lượng khoảng 80 kDa và được gắn glycan tại các vị trí Asn nhất định, ảnh hưởng đến độ bền và tính sinh học.

Cấu trúc không gian ba chiều của lactoferrin ổn định trong nhiều điều kiện khác nhau, kể cả môi trường axit của dạ dày, cho phép nó tồn tại sau khi uống qua đường tiêu hóa. Điều này lý giải vì sao lactoferrin có thể duy trì tác dụng sinh học khi được sử dụng trong thực phẩm bổ sung hoặc thuốc. Dạng tái tổ hợp của lactoferrin (recombinant lactoferrin) cũng đã được sản xuất ở quy mô công nghiệp bằng công nghệ nuôi cấy tế bào động vật có vú hoặc thực vật biến đổi gen.

Bảng dưới đây mô tả một số đặc điểm phân tử chính của lactoferrin:

Thuộc tính	Giá trị
Khối lượng phân tử	~80 kDa
Số vị trí gắn sắt	2 (mỗi tiểu vùng một vị trí)
Số glycosyl hóa N-link	3–5 tùy loài
pH ổn định	2–10

Phân bố và nguồn gốc sinh học

Lactoferrin được tìm thấy ở nồng độ rất cao trong sữa non (colostrum) – giai đoạn sữa đầu tiên sau sinh, đạt 7–9 g/L. Nồng độ này giảm đáng kể trong sữa trưởng thành (0.1–0.5 g/L). Ngoài sữa, lactoferrin còn hiện diện trong các tuyến ngoại tiết như tuyến lệ, tuyến nước bọt và tuyến niêm mạc đường hô hấp. Sự có mặt của lactoferrin ở các vị trí tiếp xúc với môi trường bên ngoài cho thấy vai trò hàng rào miễn dịch đầu tiên chống lại tác nhân ngoại lai.

Nguồn lactoferrin công nghiệp phổ biến hiện nay là sữa bò (bLF – bovine lactoferrin). Dù có sự khác biệt về chuỗi axit amin, bLF có tới 69% tương đồng với lactoferrin người (hLF) và vẫn giữ được hầu hết các hoạt tính sinh học. Cả hai loại đều được nghiên cứu và sử dụng trong các sản phẩm dinh dưỡng và dược phẩm. Lactoferrin tái tổ hợp từ gạo biến đổi gen, đậu nành và nấm men cũng đã được phát triển nhằm đáp ứng nhu cầu thị trường ngày càng tăng.

Các mô giàu lactoferrin bao gồm:

• Tuyến vú và sữa mẹ (đặc biệt là sữa non)
• Dịch tiết niêm mạc (nước mắt, nước bọt, chất nhầy mũi)
• Hệ thống miễn dịch (bạch cầu đa nhân trung tính)

Chức năng gắn và điều hòa sắt

Khả năng gắn và vận chuyển sắt là đặc điểm sinh học nổi bật nhất của lactoferrin. Mỗi phân tử lactoferrin có thể gắn chặt hai ion Fe³⁺ thông qua liên kết với bicarbonate, tạo thành holo-lactoferrin. Dạng không gắn sắt (apo-lactoferrin) vẫn duy trì hoạt tính sinh học và thậm chí có vai trò mạnh hơn trong một số phản ứng miễn dịch.

Lactoferrin điều hòa sắt theo ba cơ chế chính:

• Hấp thu sắt tại ruột non thông qua tương tác với receptor đặc hiệu
• Vận chuyển sắt trong máu, hỗ trợ huyết tạo
• Hạn chế sắt khả dụng cho vi khuẩn, ngăn chặn tăng sinh vi sinh vật

Công thức biểu diễn cơ chế gắn sắt của lactoferrin:

$\text{Lf} + 2Fe^{3+} + 2HCO_3^{-} \rightleftharpoons \text{Lf-(Fe^{3+})_2}$

Không giống như transferrin trong huyết tương, lactoferrin vẫn giữ được ion sắt ở pH thấp (~3–4), giúp nó hoạt động hiệu quả trong dạ dày và môi trường niêm mạc axit. Đặc tính này khiến lactoferrin trở thành một yếu tố then chốt trong cơ chế phòng vệ niêm mạc và cân bằng nội môi sắt tại các vùng viêm hoặc nhiễm trùng.

Hoạt tính kháng khuẩn, kháng virus và kháng nấm

Lactoferrin là một thành phần quan trọng trong hàng rào miễn dịch bẩm sinh, có khả năng chống lại nhiều loại vi sinh vật gây bệnh thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Khả năng gắn chặt sắt tự do là một trong những cơ chế chính, vì vi khuẩn cần sắt để tăng trưởng. Lactoferrin làm “đói sắt” vi khuẩn bằng cách che giấu sắt, tạo ra môi trường thiếu hụt vi lượng cần thiết cho quá trình sao chép và tổng hợp enzyme của vi khuẩn.

Ngoài việc giới hạn sắt, lactoferrin còn có thể gắn trực tiếp lên bề mặt vi khuẩn, đặc biệt là lipopolysaccharide (LPS) ở màng ngoài của vi khuẩn Gram âm, gây rối loạn tính toàn vẹn màng và làm tăng tính thấm dẫn đến chết tế bào. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng lactoferrin có thể làm mất hoạt tính của virus bằng cách ngăn virus bám vào receptor tế bào chủ. Điều này được xác định trong các thí nghiệm trên herpes simplex virus, cytomegalovirus và SARS-CoV-2.

Một tổng quan hệ thống đăng trên PubMed Central cho thấy lactoferrin có hiệu quả ức chế Candida albicans bằng cách gây tổn thương màng tế bào nấm, làm giảm biểu hiện gen liên quan đến bám dính và tăng cường hoạt động của tế bào miễn dịch chống nấm.

Vai trò trong hệ miễn dịch bẩm sinh và thích ứng

Lactoferrin tham gia điều phối cả miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng thông qua tương tác với thụ thể màng và điều hòa biểu hiện gen. Trong miễn dịch bẩm sinh, lactoferrin hoạt hóa đại thực bào, tăng cường thực bào và tiết cytokine chống viêm như IL-10. Đồng thời, nó ức chế quá mức các cytokine tiền viêm như IL-6, IL-1β và TNF-α bằng cách điều hòa hoạt động của yếu tố phiên mã NF-κB.

Trong miễn dịch thích ứng, lactoferrin ảnh hưởng đến sự biệt hóa và hoạt hóa của tế bào lympho T và B. Một số nghiên cứu in vitro cho thấy lactoferrin kích thích T-reg và làm giảm hoạt động của T-helper 17 – điều này có ý nghĩa quan trọng trong bệnh tự miễn và viêm mạn tính. Tác động miễn dịch toàn diện này khiến lactoferrin trở thành một phân tử đa chức năng trong dược học miễn dịch.

Lactoferrin cũng làm tăng biểu hiện thụ thể Toll-like receptor (TLR), đặc biệt là TLR4, giúp nhận diện nhanh mầm bệnh và kích hoạt đáp ứng miễn dịch thích hợp. Nhờ vậy, lactoferrin không chỉ đóng vai trò phòng vệ mà còn giúp cân bằng miễn dịch để hạn chế tổn thương mô.

Vai trò tiềm năng trong phòng ngừa ung thư

Một lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn của lactoferrin là khả năng chống ung thư. Các dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy lactoferrin ức chế tăng sinh tế bào ung thư, cảm ứng chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và cản trở quá trình tân sinh mạch máu (angiogenesis). Tác dụng này được quan sát thấy trên nhiều dòng tế bào ung thư như gan, ruột, vú và phổi.

Cơ chế tác động chống ung thư của lactoferrin bao gồm:

• Ức chế biểu hiện VEGF – yếu tố tăng trưởng mạch máu
• Hoạt hóa các caspase nội bào như caspase-3, -8, -9
• Gây dừng chu kỳ tế bào tại pha G1 hoặc G2/M
• Điều hòa các con đường tín hiệu như PI3K/Akt, MAPK/ERK và p53

Một nghiên cứu trên chuột cho ăn bLF trong thời gian dài cho thấy tỷ lệ phát triển polyp đại tràng giảm đáng kể. Nghiên cứu in vivo khác ở người cũng ghi nhận tăng đáp ứng miễn dịch ở bệnh nhân ung thư phổi dùng bLF bổ sung. Tuy nhiên, các thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng lớn vẫn đang được tiến hành.

Ứng dụng lâm sàng và công nghiệp

Lactoferrin hiện được sử dụng rộng rãi trong thực phẩm chức năng, sữa công thức, mỹ phẩm chăm sóc da và một số chế phẩm dược phẩm. Trong y học, nó được ứng dụng trong điều trị bổ trợ cho nhiễm trùng đường hô hấp, viêm ruột, loét dạ dày, tiêu chảy do vi khuẩn và thiếu máu thiếu sắt.

Tại Hoa Kỳ, FDA đã phân loại lactoferrin từ sữa bò là GRAS (Generally Recognized as Safe), cho phép sử dụng trong sản phẩm tiêu dùng mà không cần kê đơn. Một số sản phẩm thương mại hiện có chứa lactoferrin bao gồm:

• Sữa bột trẻ em tăng cường miễn dịch
• Viên uống bổ sung sắt không gây táo bón
• Xịt mũi phòng ngừa lây nhiễm virus đường hô hấp

Thông tin chi tiết có thể tra cứu tại FDA GRAS Notice Inventory.

An toàn, độc tính và tương tác

Các nghiên cứu về độc tính cấp và mãn tính ở người và động vật cho thấy lactoferrin có độ an toàn cao, không gây độc tế bào, đột biến gen hay độc tính sinh sản ở liều dùng thông thường. Lactoferrin từ người và bò đều được hấp thu một phần qua đường ruột mà không gây phản ứng miễn dịch có hại.

Một số tương tác tiềm năng đã được ghi nhận như giảm hấp thu của một số loại kháng sinh nhóm quinolon và tetracycline khi dùng đồng thời với lactoferrin do tạo phức với sắt. Ngoài ra, nên thận trọng khi dùng cùng các chế phẩm bổ sung sắt liều cao vì có thể ảnh hưởng đến khả năng vận chuyển sắt tự nhiên.

Triển vọng nghiên cứu và phát triển

Lactoferrin đang là trọng tâm của nhiều chương trình nghiên cứu liên ngành kết hợp công nghệ sinh học, dược học phân tử và khoa học dữ liệu. Các hướng phát triển chính bao gồm:

• Sản xuất lactoferrin tái tổ hợp bằng vi khuẩn, nấm men, hoặc thực vật biến đổi gen
• Tách chiết peptit có hoạt tính cao từ lactoferrin (như lactoferricin)
• Thiết kế vector nhắm đích có chứa lactoferrin để dẫn thuốc vào mô bệnh

Công nghệ AI đang được ứng dụng để mô phỏng cấu trúc–hoạt tính của lactoferrin và tối ưu hóa việc thiết kế thuốc có nguồn gốc từ protein này. Tài nguyên như Frontiers in Immunology đã đăng tải nhiều nghiên cứu chứng minh tiềm năng của lactoferrin trong trị liệu cá nhân hóa và phòng ngừa bệnh mạn tính không lây.

Tài liệu tham khảo

1. Berlutti, F. et al. (2011). Lactoferrin and infectious diseases: clinical relevance. Biochimie. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2011.09.007
2. Valenti, P. & Antonini, G. (2005). Lactoferrin: an important host defence against microbial and viral attack. Cell Mol Life Sci. https://doi.org/10.1007/s00018-005-5372-0
3. Frontiers in Immunology. (2020). Lactoferrin Against SARS-CoV-2. https://www.frontiersin.org
4. FDA. (2023). GRAS Notice Inventory. https://www.accessdata.fda.gov
5. PMC. (2017). Lactoferrin as Antimicrobial and Immune Modulator. https://www.ncbi.nlm.nih.gov