Indomethacin là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và cấu trúc hóa học

Indomethacin là thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) có nguồn gốc acetic acid, phát triển lần đầu vào những năm 1960 nhằm mục đích giảm đau, hạ sốt và chống viêm. Thuốc hoạt động bằng cách ức chế enzyme cyclooxygenase, nhờ đó ngăn cản tổng hợp prostaglandin – trung gian chính trong quá trình viêm và truyền tín hiệu đau.

Về cấu trúc hóa học, indomethacin mang công thức phân tử $\mathrm{C_{19}H_{16}ClNO_4}$, khối lượng mol 357,8 g/mol. Phân tử này gồm vòng indole gắn với nhóm acetic chloride và phân nhánh chlorophenyl, tạo nên độ ưa béo vừa phải giúp thuốc thấm tốt qua màng sinh học.

Sự kết hợp giữa nhân indole và nhóm acid acetic không chỉ quyết định khả năng gắn kết vào vị trí hoạt động của enzyme COX-1 và COX-2, mà còn ảnh hưởng đến dược động học, thời gian bán hủy và tính ổn định của thuốc trong dung dịch. Hình dạng phân tử tương đối phẳng giúp tương tác π–π với các amino acid trong vị trí hoạt động của enzyme.

Cơ chế tác dụng

Cơ chế chính của indomethacin là ức chế không chọn lọc cả hai isoenzym cyclooxygenase COX-1 và COX-2. Enzyme COX chuyển arachidonic acid thành prostaglandin H2 – chất trung gian tạo ra prostaglandin E2, D2, F2α, I2 (prostacyclin) và thromboxane A2. Bằng cách ức chế COX, indomethacin làm giảm tổng hợp prostaglandin tại vùng viêm, từ đó giảm sưng nóng, đau nhức và hạn chế mất chức năng khớp.

Sự ức chế COX-1 đồng thời giải thích tác dụng phụ trên dạ dày – ruột, bởi COX-1 còn tham gia tổng hợp prostaglandin bảo vệ niêm mạc. Trong khi đó, ức chế COX-2 chịu trách nhiệm chính cho hiệu quả kháng viêm. Tính không chọn lọc khiến indomethacin vừa mạnh mẽ trong giảm triệu chứng viêm, vừa tiềm ẩn nguy cơ tổn thương tiêu hóa.

Ngoài ức chế COX, indomethacin còn có tác động lên kênh ion và yếu tố phiên mã NF-κB, làm giảm biểu hiện cytokine viêm như IL-1, TNF-α. Các tác dụng phụ thần kinh (nhức đầu, chóng mặt) cũng được cho là liên quan đến ảnh hưởng lên trung tâm hạ nhiệt của vùng dưới đồi.

Dược động học

• Hấp thu: Indomethacin được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng trung bình khoảng 80% sau uống.
• Thời gian đạt nồng độ đỉnh (T_max): 1–2 giờ sau liều uống, phụ thuộc thức ăn và dạng bào chế.
• Phân bố: Gắn protein huyết tương >99%, thể tích phân bố khoảng 0,3–0,5 L/kg.
• Chuyển hóa: Chủ yếu ở gan qua enzyme CYP2C9, tạo thành chất chuyển hóa không hoạt tính.
• Bài tiết: Khoảng 50% qua thận (dưới dạng chất chuyển hóa và một phần thuốc gốc), 40% qua mật và phân.

Thông số	Giá trị trung bình	Đơn vị
Sinh khả dụng	80	%
Tmax	1–2	giờ
Thời gian bán hủy (T½)	4,5–6	giờ
Thể tích phân bố	0,3–0,5	L/kg

Thời gian bán hủy huyết tương của indomethacin dao động 4,5–6 giờ, cho phép duy trì nồng độ điều trị với tần suất dùng 2–3 lần/ngày. Ảnh hưởng thức ăn lên tốc độ hấp thu không đáng kể, nhưng thức ăn nhiều chất béo có thể làm chậm T_max khoảng 30–60 phút.

Chỉ định lâm sàng

Indomethacin được chỉ định điều trị nhiều bệnh lý liên quan viêm và đau cấp hoặc mạn tính. Trong viêm xương khớp (osteoarthritis) và viêm khớp dạng thấp (rheumatoid arthritis), thuốc giúp giảm đau khớp, cứng khớp buổi sáng và hạn chế tổn thương sụn khớp dài hạn.

Ở bệnh gout cấp, indomethacin làm giảm nhanh triệu chứng đau, sưng và đỏ khớp nhờ giảm tổng hợp prostaglandin trong dịch khớp. Liều khởi đầu thường 50 mg x 3 lần/ngày cho đến khi đợt cấp thuyên giảm.

• Viêm cột sống dính khớp (ankylosing spondylitis): cải thiện vận động cột sống, giảm viêm vùng chậu;
• Cơn đau sau phẫu thuật hoặc chấn thương: giảm đau cấp tính;
• Đau đầu migraine: hỗ trợ giai đoạn đầu của cơn đau FDA;
• Viêm gân, viêm bao hoạt dịch: giảm viêm và tăng phạm vi chuyển động.

Chỉ định ngoài nhãn (off-label) gồm giảm đau kinh nguyên phát ở phụ nữ trẻ, song cần cân nhắc nguy cơ tiêu hóa và suy thận trước khi sử dụng lâu dài.

Liều dùng và đường dùng

Liều khởi đầu thông thường cho người lớn là 25–50 mg x 2–3 lần/ngày sau bữa ăn để giảm tác dụng phụ tiêu hóa. Có thể tăng lên tối đa 200 mg/ngày chia đều các lần dùng, không vượt quá 50 mg mỗi lần uống.

Đường dùng bao gồm:

• Đường uống: viên nén giải phóng nhanh (immediate release) hoặc giải phóng kéo dài (sustained release).
• Đường trực tràng (suppository) 50 mg, dùng khi bệnh nhân không thể uống.
• Tiêm tĩnh mạch: chỉ dùng trong bệnh viện, liều 1–2 mg/kg mỗi 6–8 giờ, tối đa 200 mg/ngày.

Điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi hoặc suy thận nhẹ–vừa: khởi đầu liều thấp, giãn khoảng dùng và theo dõi chức năng thận, huyết áp thường xuyên.

Tác dụng phụ

Indomethacin gây nhiều tác dụng ngoại ý liên quan tới cơ quan khác nhau, thường xảy ra sớm trong 1–2 tuần đầu dùng. Mức độ và tần suất biến động tùy liều và thời gian điều trị.

Cơ quan	Tác dụng phụ	Tần suất
Tiêu hóa	Viêm loét, xuất huyết, buồn nôn	10–20 %
Thần kinh	Đau đầu, chóng mặt, lú lẫn	5–10 %
Thận	Giảm lọc cầu thận, tăng creatinine	1–5 %
Tim mạch	Tăng huyết áp, phù, nguy cơ tim mạch	1–3 %

Phản ứng quá mẫn như phát ban, phù mạch rất hiếm nhưng cần ngừng thuốc ngay và xử trí kháng histamine hoặc corticosteroid.

Tương tác thuốc

Indomethacin tương tác mạnh với nhiều thuốc, làm thay đổi dược động học hoặc tăng tác dụng phụ:

• Warfarin: ức chế đông máu, tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng.
• Thuốc lợi tiểu (furosemide, thiazide): giảm hiệu quả lợi tiểu và tăng độc thận.
• ACE inhibitors/ARBs: giảm tác dụng hạ áp và tăng nguy cơ suy thận, đặc biệt ở người mất nước.
• Corticosteroids: cộng gộp nguy cơ loét tiêu hóa và xuất huyết.

Theo dõi chức năng thận, điện giải và INR (với bệnh nhân dùng warfarin) khi phối hợp, điều chỉnh liều hoặc cân nhắc thuốc thay thế FDA DAF.

Chống chỉ định và thận trọng

Chống chỉ định tuyệt đối với bệnh nhân có:

• Tiền sử loét dạ dày – tá tràng tiến triển hoặc chảy máu tiêu hóa (FEMA);
• Suy tim sung huyết nặng, suy thận độ 3–5 hoặc suy gan nặng;
• Phụ nữ mang thai tam cá nguyệt cuối và đang cho con bú;
• Quá mẫn với NSAID hoặc aspirin, hen phế quản do NSAID.

Cần thận trọng ở người cao tuổi, bệnh nhân có huyết áp cao, suy giảm chức năng thận, bệnh tim mạch hoặc bệnh huyết học. Khuyến cáo đánh giá liều lợi tiểu, giảm liều indomethacin và theo dõi gần khi khởi trị.

Ứng dụng trong các nhóm đặc biệt

Ở người cao tuổi, tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột quỵ, cần liều thấp nhất có hiệu quả và theo dõi chức năng tim mạch thường xuyên.

Phụ nữ có thai tam cá nguyệt đầu–giữa: chỉ dùng khi lợi ích vượt trội nguy cơ, tránh uống quá 48 giờ trước sinh để không ảnh hưởng đóng ống động mạch ở thai nhi. Trẻ em dưới 14 tuổi chỉ dùng suppository, liều 1–2 mg/kg mỗi 6–8 giờ, tối đa 4 liều/ngày.

Dạng bào chế và bảo quản

• Viên nén 25 mg, 50 mg immediate release;
• Viên nén 75 mg sustained release;
• Viên đạn trực tràng 50 mg;
• Dung dịch tiêm tĩnh mạch 1 mg/mL.

Bảo quản đóng kín trong vỉ, ở nhiệt độ 15–30 °C, tránh ẩm và ánh sáng trực tiếp. Không dùng thuốc quá hạn hoặc có dấu hiệu bất thường về màu sắc, mùi.

Tài liệu tham khảo

1. U.S. Food and Drug Administration. “Indomethacin Drug Label.” FDA; 2021. accessdata.fda.gov
2. National Institutes of Health. “PubChem: Indomethacin.” NIH; 2022. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
3. Rainsford K. D. Anti‐Inflammatory Drugs in the 21st Century. Springer; 2019.
4. Brune K., Hinz B. “The Discovery and Development of Anti‐Inflammatory Agents.” Pharmacology & Therapeutics, 2011.
5. FEMA. “NSAIDs: Mechanisms of Action and Adverse Effects.” FEMA P-120; 2020.