Immunoglobulin là gì? Nghiên cứu khoa học về Immunoglobulin

Immunoglobulin là gì?

Immunoglobulin (Ig), hay còn gọi là kháng thể, là các glycoprotein có chức năng nhận diện và trung hòa kháng nguyên lạ như vi sinh vật, virus, nấm, độc tố hoặc tế bào biến đổi. Chúng được tạo ra bởi tế bào lympho B sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, và đóng vai trò then chốt trong miễn dịch dịch thể – một nhánh của hệ thống miễn dịch thu được.

Kháng thể tồn tại dưới dạng hòa tan trong huyết thanh, dịch mô, hoặc gắn trên màng tế bào B dưới dạng thụ thể kháng nguyên. Chúng có khả năng ghi nhớ đặc hiệu với từng kháng nguyên và góp phần vào phản ứng miễn dịch lần hai nhanh và mạnh hơn. Khả năng này là cơ sở cho hiệu quả của vaccine và miễn dịch thụ động.

Cấu trúc phân tử của immunoglobulin

Mỗi phân tử immunoglobulin có cấu trúc hình chữ Y, gồm 4 chuỗi polypeptide: 2 chuỗi nặng (heavy chains) và 2 chuỗi nhẹ (light chains), kết nối với nhau bằng cầu disulfide. Các chuỗi này tạo thành hai vùng chức năng chính:

• Vùng Fab (Fragment antigen-binding): bao gồm đầu N-terminal của một chuỗi nặng và một chuỗi nhẹ, có nhiệm vụ nhận diện kháng nguyên đặc hiệu.
• Vùng Fc (Fragment crystallizable): bao gồm phần C-terminal của chuỗi nặng, chịu trách nhiệm gắn với thụ thể Fc và hoạt hóa bổ thể.

Mỗi chuỗi chứa các miền biến thiên (V) và miền hằng định (C). Miền biến thiên là nơi chứa vùng xác định tính đặc hiệu kháng nguyên (CDR – Complementarity Determining Region), cho phép kháng thể nhận diện đa dạng kháng nguyên. Miền hằng định quyết định chức năng sinh học và phân loại của immunoglobulin.

Thành phần	Số lượng	Chức năng
Chuỗi nặng	2	Quyết định lớp kháng thể, chứa vùng Fc
Chuỗi nhẹ	2	Hỗ trợ liên kết kháng nguyên tại vùng Fab
Miền CDR	3 mỗi chuỗi	Gắn đặc hiệu với epitope của kháng nguyên

Phân loại immunoglobulin

Dựa trên loại chuỗi nặng, immunoglobulin được phân chia thành năm lớp chính: IgG, IgA, IgM, IgE và IgD. Mỗi lớp có đặc tính sinh học, cấu trúc và chức năng khác nhau phù hợp với từng giai đoạn hoặc vùng miễn dịch của cơ thể.

• IgG: là lớp phổ biến nhất trong huyết thanh (chiếm ~75%). Có khả năng trung hòa virus, độc tố và hoạt hóa bổ thể. Có thể truyền qua nhau thai bảo vệ thai nhi.
• IgA: chủ yếu hiện diện trong dịch tiết như nước bọt, sữa mẹ, nước mắt và chất nhầy. Bảo vệ niêm mạc và chống lại vi khuẩn tại các bề mặt tiếp xúc với môi trường.
• IgM: xuất hiện đầu tiên trong đáp ứng miễn dịch sơ cấp. Tồn tại dưới dạng pentamer, hiệu quả cao trong việc ngưng kết kháng nguyên và hoạt hóa bổ thể.
• IgE: tham gia phản ứng dị ứng và đáp ứng với ký sinh trùng. Gắn với thụ thể Fcε trên tế bào mast và bạch cầu ưa base, kích hoạt giải phóng histamin.
• IgD: vai trò chưa rõ ràng, chủ yếu xuất hiện trên bề mặt tế bào B chưa hoạt hóa như một dạng thụ thể kháng nguyên.

Bảng dưới đây so sánh nhanh giữa các lớp immunoglobulin chính:

Lớp Ig	Tỷ lệ trong huyết thanh	Đặc điểm chính	Vai trò
IgG	70–75%	Đơn phân, truyền qua nhau thai	Trung hòa, opsonin hóa
IgA	15–20%	Dimer trong dịch tiết	Bảo vệ niêm mạc
IgM	5–10%	Pentamer, xuất hiện sớm	Ngưng kết, hoạt hóa bổ thể
IgE	<1%	Đơn phân, ái lực cao với tế bào mast	Phản ứng dị ứng
IgD	<1%	Trên bề mặt tế bào B	Chức năng chưa rõ

Thông tin chi tiết và cập nhật có thể xem tại NCBI Bookshelf – Immunoglobulins.

Chức năng sinh học chính

Immunoglobulin là công cụ trung tâm trong đáp ứng miễn dịch dịch thể. Chúng thực hiện nhiều chức năng cơ bản để loại bỏ tác nhân gây bệnh. Đầu tiên là trung hòa – kháng thể gắn trực tiếp vào virus, độc tố hoặc vi khuẩn để ngăn chúng xâm nhập hoặc gây tổn thương tế bào đích.

Tiếp theo là opsonin hóa – đánh dấu kháng nguyên cho đại thực bào hoặc bạch cầu trung tính nhận diện và thực bào thông qua tương tác với thụ thể Fc. Ngoài ra, các lớp IgM và IgG có thể hoạt hóa hệ thống bổ thể theo con đường cổ điển, tạo lỗ thủng trên màng vi sinh vật gây tiêu diệt trực tiếp.

• IgG: trung hòa, opsonin hóa, truyền qua nhau thai
• IgA: miễn dịch niêm mạc, bảo vệ chống xâm nhập
• IgM: hiệu quả cao trong ngưng kết và hoạt hóa bổ thể

Thông qua vùng Fc, kháng thể còn điều hòa hoạt động của nhiều loại tế bào miễn dịch như NK, đại thực bào, tế bào mast, qua đó định hình đáp ứng miễn dịch theo hướng phù hợp với loại tác nhân xâm nhập.

Quá trình sinh tổng hợp immunoglobulin

Immunoglobulin được sản xuất bởi tế bào plasma – dạng biệt hóa cuối cùng của tế bào lympho B. Khi tế bào B tiếp xúc với kháng nguyên đặc hiệu, nó được kích hoạt thông qua tín hiệu từ thụ thể B-cell receptor (BCR) và sự hỗ trợ của tế bào T hỗ trợ (T helper), dẫn đến quá trình tăng sinh, biệt hóa và tái tổ hợp gen kháng thể.

Các đoạn gen V (Variable), D (Diversity), và J (Joining) trên DNA sẽ được tái tổ hợp lại để tạo thành vùng biến thiên của chuỗi nặng. Tương tự, các đoạn V và J sẽ cấu thành chuỗi nhẹ. Sau đó, các tế bào B trải qua quá trình somatic hypermutation – đột biến có định hướng ở vùng CDR nhằm tăng ái lực của kháng thể đối với kháng nguyên.

Trong giai đoạn cuối, tế bào B có thể thực hiện class switch recombination (CSR), tức chuyển từ sản xuất IgM sang các lớp IgG, IgA hoặc IgE tùy theo tín hiệu cytokine và vị trí tổ chức lympho. Quá trình này không làm thay đổi tính đặc hiệu kháng nguyên nhưng điều chỉnh chức năng sinh học của kháng thể.

Vai trò trong miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được

Immunoglobulin không hiện diện ở giai đoạn bẩm sinh mà được hình thành sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, do đó chúng là trụ cột của hệ miễn dịch thu được. Tuy nhiên, một số lớp Ig như IgA và IgM góp phần vào hàng rào miễn dịch niêm mạc và miễn dịch sơ cấp, tạo ra phản ứng ban đầu trước khi hệ miễn dịch tế bào được huy động.

Trong đáp ứng miễn dịch lần hai, tế bào B nhớ (memory B cells) sẽ nhanh chóng biệt hóa thành tế bào plasma và sản xuất kháng thể với ái lực cao nhờ vào kinh nghiệm “tiến hóa kháng thể” từ lần nhiễm trước. Đây là cơ chế chính giải thích tại sao vaccine có hiệu quả kéo dài và nhanh chóng ngăn ngừa tái nhiễm.

• IgG đóng vai trò chủ đạo trong miễn dịch thứ cấp
• IgA là tuyến phòng thủ ở biểu mô
• IgE kích hoạt đáp ứng chống ký sinh trùng

IgG có thể truyền qua nhau thai nhờ thụ thể FcRn trên tế bào nội mô nhau thai, tạo miễn dịch thụ động cho thai nhi trong 6 tháng đầu sau sinh – thời kỳ hệ miễn dịch chưa hoàn thiện.

Ứng dụng lâm sàng

Immunoglobulin được ứng dụng rộng rãi trong chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa. Các chế phẩm chứa kháng thể như IVIG (intravenous immunoglobulin) được chiết tách từ huyết tương người hiến, chứa chủ yếu là IgG, được sử dụng trong nhiều chỉ định:

• Rối loạn tự miễn: lupus ban đỏ hệ thống, bệnh đa dây thần kinh mạn tính (CIDP), nhược cơ (myasthenia gravis)
• Hội chứng viêm cấp như Kawasaki, hội chứng Guillain-Barré
• Suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải (như HIV/AIDS)

Kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies) – được sản xuất bằng kỹ thuật DNA tái tổ hợp – hiện đóng vai trò quan trọng trong điều trị ung thư, viêm mãn tính, và bệnh nhiễm trùng. Ví dụ: Rituximab (chống CD20), Tocilizumab (chống IL-6 receptor), hoặc kháng thể trung hòa SARS-CoV-2.

Xem danh mục ứng dụng tại UpToDate – IVIG therapeutic uses.

Xét nghiệm đánh giá nồng độ immunoglobulin

Định lượng immunoglobulin trong huyết thanh là xét nghiệm cơ bản trong đánh giá rối loạn miễn dịch, viêm mạn, ung thư máu và bệnh tự miễn. Các xét nghiệm thường được sử dụng gồm:

• IgG, IgA, IgM: định lượng bằng nephelometry hoặc turbidimetry
• IgE: định lượng trong chẩn đoán dị ứng
• Electrophoresis protein huyết thanh (SPEP): xác định dải kháng thể bất thường
• Free light chains assay: phát hiện chuỗi nhẹ kappa, lambda tự do – chỉ điểm u tủy

Giá trị tham chiếu phụ thuộc vào phòng xét nghiệm nhưng phổ biến như sau:

Loại Ig	Giá trị tham chiếu (người lớn)	Đơn vị
IgG	700–1600	mg/dL
IgA	70–400	mg/dL
IgM	40–230	mg/dL
IgE	<100	IU/mL

Các rối loạn liên quan đến immunoglobulin

Rối loạn sản xuất hoặc chức năng của immunoglobulin có thể dẫn đến nhiều bệnh lý khác nhau. Thiếu hụt IgA là dạng phổ biến nhất, ảnh hưởng khoảng 1:500–700 người, thường không có triệu chứng nhưng có thể gây nhiễm trùng niêm mạc tái phát.

U tủy đa ổ (multiple myeloma) là bệnh lý ác tính đặc trưng bởi sự tăng sinh tế bào plasma đơn dòng, sản xuất lượng lớn Ig bất thường hoặc chỉ chuỗi nhẹ – gây tổn thương thận, thiếu máu và loãng xương. Bệnh tăng IgE (Hyper-IgE syndrome) liên quan đến đột biến gen STAT3, gây nhiễm trùng da và phổi tái phát.

• Suy giảm miễn dịch bẩm sinh: SCID, X-linked agammaglobulinemia
• Tăng globulin đơn dòng lành tính (MGUS): có thể tiến triển thành u tủy
• Dị ứng và hen phế quản: liên quan đến tăng IgE và hoạt hóa tế bào mast

Tiềm năng nghiên cứu và công nghệ kháng thể

Các công nghệ liên quan đến immunoglobulin đang tạo ra bước đột phá trong y học chính xác và điều trị đích. Công nghệ tái tổ hợp DNA cho phép tạo ra kháng thể đơn dòng (mAb) có độ đặc hiệu cao, được nhân bản trong tế bào CHO hoặc hệ thống nuôi cấy vi sinh.

Các định hướng hiện tại bao gồm:

1. Kháng thể gắn thuốc (ADC – Antibody Drug Conjugates): đưa thuốc hóa trị đến tế bào ung thư mà không ảnh hưởng mô lành
2. Kháng thể đơn chuỗi (scFv) và kháng thể hai đặc hiệu (bispecific): kết hợp nhiều mục tiêu điều trị trong một phân tử
3. Kháng thể điều hòa miễn dịch (immune checkpoint inhibitors): như anti-PD1, anti-CTLA4 trong điều trị ung thư

Trong dịch COVID-19, các kháng thể trung hòa SARS-CoV-2 được phát triển nhanh chóng từ bệnh nhân hồi phục hoặc từ thư viện kháng thể người – ví dụ như REGN-COV2 hoặc sotrovimab – minh chứng cho tiềm năng to lớn của immunoglobulin trong ứng phó đại dịch toàn cầu.