Ghrelin là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa Ghrelin

Ghrelin là một hormone peptide chuỗi ngắn gồm 28 amino acid, được tổng hợp chủ yếu tại tế bào P/D1 trong niêm mạc dạ dày người và tế bào epsilon đảo Langerhans trong tuyến tụy. Đây là hormone kích thích sự thèm ăn đầu tiên được phát hiện, đóng vai trò quan trọng trong điều hòa cân bằng năng lượng, tác động lên trung tâm đói ở vùng dưới đồi.

Ghrelin tồn tại trong hai dạng chính: acyl-ghrelin (ghrelin hoạt động) và des-acyl-ghrelin. Chỉ acyl-ghrelin mới có khả năng gắn lên receptor GHS-R1a, kích hoạt các con đường tín hiệu tăng tiết hormone tăng trưởng (GH) và kích thích cảm giác đói.

• Peptide 28 aa: Kích thước nhỏ, dễ khuếch tán vào máu.
• “Hormone đói”: Nồng độ tăng trước bữa ăn và giảm sau khi ăn.
• Receptor GHS-R1a: Thuộc họ thụ thể ghép đôi G-protein.

Cấu trúc và tổng hợp

Tiền chất preproghrelin dài 117 amino acid được tổng hợp trên ribosome của tế bào P/D1, sau đó cắt bỏ đoạn signal peptide để tạo thành proghrelin. Enzyme prohormone convertase (PC1/3) tiếp tục cắt proghrelin thành ghrelin 28 aa và một đoạn peptide ngắn khác.

Quá trình acyl hóa tại vị trí Ser3 do enzyme ghrelin O-acyltransferase (GOAT) kiêm nhiệm gắn thêm nhóm octanoyl hoặc decanoyl, quyết định tính sinh học của acyl-ghrelin. Dạng des-acyl ghrelin, không acyl hóa, tuy mất tương tác với GHS-R1a nhưng vẫn có vai trò sinh lý chưa rõ hết.

Bước	Tiền chất/Enzyme	Sản phẩm
Sinh tổng hợp	Preproghrelin → PC1/3	Proghrelin
Cắt prohormone	Proghrelin → PC1/3	Ghrelin (28 aa)
Acyl hóa	Ghrelin + GOAT	Acyl-ghrelin (hoạt động)

Quá trình tổng hợp ghrelin chịu điều hòa ngược bởi dinh dưỡng và insulin: khi lượng thức ăn giảm, tín hiệu qua AMPK và mTOR kích hoạt biểu hiện ghrelin; sau bữa ăn, insulin tăng cao và glucose huyết tương ức chế tổng hợp GOAT và tiết ghrelin vào máu.

Phân phối và thụ thể

Acyl-ghrelin được tiết vào hệ tuần hoàn và di chuyển đến vùng dưới đồi, nơi receptor GHS-R1a tập trung chủ yếu ở nhân arcuate (ARC) và nhân lưng (DMN). Tại đây, ghrelin tương tác với neurone sản xuất neuropeptide Y (NPY) và agouti-related peptide (AgRP), kích thích tín hiệu “đói” và tăng động cơ tìm kiếm thức ăn.

Receptor GHS-R1a không chỉ biểu hiện ở trung tâm thần kinh mà còn xuất hiện ở mô ngoại vi như tim, thận, tuyến sinh dục, tụy và ruột. Sự phân bố rộng rãi này cho thấy ghrelin tham gia điều hòa huyết áp, tiết insulin, nhu động ruột và sinh sản.

• Trung ương: Nhân arcuate, nhân lưng vùng dưới đồi.
• Tim – Mạch: Điều hòa co bóp cơ tim, mạch máu.
• Tụy – Gan: Ức chế tiết insulin và điều chỉnh chuyển hóa glucose.
• Ruột: Tăng nhu động và tiết dịch tiêu hóa.

Sự biểu hiện GHS-R1a ở các mô ngoại vi hỗ trợ giả thuyết ghrelin có chức năng điều chỉnh sinh lý đa hệ thống, vượt ra ngoài vai trò “hormone đói” thuần túy.

Cơ chế tác dụng

Khi acyl-ghrelin gắn lên GHS-R1a ở neurone ARC, nó kích hoạt con đường PLC/IP₃ → tăng Ca²⁺ nội bào, dẫn đến giải phóng NPY/AgRP. Các neuropeptide này ức chế pro-opiomelanocortin (POMC) và giảm tín hiệu anorexigenic, từ đó tăng cảm giác đói và tiêu thụ thức ăn.

Song song, ghrelin kích thích tuyến yên tiết GH bằng cơ chế tăng nhạy cảm corticotropin-releasing hormone (CRH) và giảm tín hiệu somatostatin. GH sau đó kích hoạt con đường JAK2/STAT5, thúc đẩy tổng hợp IGF-1 tại gan, tăng tăng trưởng mô và chuyển hóa lipid.

• Kích thích ăn uống: ghrelin ↑ NPY/AgRP, ↓ POMC.
• Tăng tiết GH: ghrelin ↑ đáp ứng GH qua GHS-R1a.
• Điều hòa chuyển hóa: thúc đẩy tích lũy mỡ, tăng khối nạc.

Hiệu ứng sinh lý của ghrelin được điều chỉnh bởi nồng độ acyl-ghrelin tuần hoàn và mức độ biểu hiện GHS-R1a, cùng các phản hồi từ leptin, insulin và peptide YY (PYY) để duy trì cân bằng năng lượng lâu dài.

Vai trò sinh lý

Nồng độ acyl-ghrelin huyết thanh dao động theo chu kỳ ăn – đói, tăng mạnh trước bữa ăn và giảm nhanh sau khi tiêu thụ thực phẩm. Cơ chế này giúp kích hoạt tín hiệu “đói” tại nhân arcuate vùng dưới đồi, thúc đẩy động cơ tìm kiếm và tiêu thụ thức ăn, từ đó duy trì cân bằng năng lượng cơ thể.

Trong chuyển hóa năng lượng, ghrelin làm tăng dự trữ mỡ thông qua kích hoạt lipoprotein lipase ở mô mỡ và giảm oxy hóa acid béo ở gan. Đồng thời, ghrelin kích thích khối cơ nạc bằng cách tăng tiết hormone tăng trưởng (GH) và IGF-1, thúc đẩy tổng hợp protein tại gan và cơ xương.

• Điều hòa tiêu hóa: Ghrelin tăng nhu động dạ dày ruột, thúc đẩy làm rỗng dạ dày nhanh hơn sau bữa ăn.
• Ảnh hưởng tim mạch: Kích thích co bóp cơ tim, giãn mạch máu ngoại biên và điều hòa huyết áp thông qua receptor GHS-R1a ở thành mạch.
• Chức năng thần kinh: Tác động lên trí nhớ và tâm trạng, ghrelin tăng biểu hiện BDNF (brain-derived neurotrophic factor) hỗ trợ bảo vệ tế bào thần kinh.

Vai trò trong bệnh lý

Ở bệnh nhân béo phì, nồng độ ghrelin nền thích ứng thấp hơn nhưng vẫn thể hiện tín hiệu tăng trước bữa ăn, góp phần duy trì trạng thái thèm ăn. Rối loạn đáp ứng ghrelin có thể kéo dài tình trạng thừa cân và kháng leptin, làm phức tạp điều trị giảm cân.

Suy dinh dưỡng mạn tính, như ở bệnh nhân ung thư hoặc suy tim, ghrelin huyết thanh tăng cao như cơ chế bù trừ, nhưng thường không đủ kéo dài khát ăn. Liệu pháp ghrelin exogenous đang được thử nghiệm để cải thiện chất lượng sống và khối cơ nạc ở nhóm bệnh nhân này.

• Tiểu đường type 2: Ghrelin ức chế tiết insulin và tăng glucose huyết tương, liên quan đến tình trạng kháng insulin.
• Rối loạn tiêu hóa chức năng: Ghrelin phục hồi nhu động ruột, được nghiên cứu cho hội chứng ruột kích thích và gastroparesis.
• Ung thư: Một số khối u biểu hiện GHS-R1a, ghrelin có thể điều hòa sinh trưởng tế bào u và bảo vệ tế bào bình thường khỏi quá trình apoptosis.

Ứng dụng lâm sàng

Ghrelin tái tổ hợp và analog ổn định nửa đời dài đang được thử nghiệm cho các chỉ định như suy dinh dưỡng mạn tính, hội chứng kém hấp thu và bệnh Crohn. Liệu pháp này đã cho thấy cải thiện đáng kể cân nặng, khối cơ và chỉ số dinh dưỡng ở bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối.

Khóa receptor GHS-R1a với antagonists hoặc phát triển vaccine chống ghrelin là hướng nghiên cứu điều trị béo phì, giúp giảm cảm giác đói và tiêu thụ calo. Một số thử nghiệm pha II đã ghi nhận giảm trọng lượng cơ thể trung bình 5–8% sau 12 tuần dùng ghrelin antagonist.

• Acyl-Ghrelin Agonists: Thuốc dạng tiêm hoặc bơm dưới da dùng cho suy kiệt HIV/AIDS và suy dinh dưỡng mạn tính.
• GHS-R1a Antagonists: Điều trị béo phì và tiểu đường type 2 thông qua giảm thèm ăn và cải thiện độ nhạy insulin.
• Vaccine ghrelin: Kích thích hệ miễn dịch tạo kháng thể trung hòa ghrelin, giảm tín hiệu đói.

Phương pháp đo lường

Đo nồng độ ghrelin huyết thanh đòi hỏi lấy mẫu máu với ống chứa ức chế protease và HCl để ngăn acyl-ghrelin bị thủy phân. ELISA hoặc radioimmunoassay (RIA) sử dụng kháng thể đặc hiệu phân biệt acyl-ghrelin và des-acyl ghrelin, cho phép nghiên cứu tương quan giữa dạng hoạt động và chức năng sinh lý.

Phương pháp	Ưu điểm	Hạn chế
ELISA	Đơn giản, độ nhạy cao	Chi phí kháng thể thương mại cao
RIA	Độ chính xác tuyệt đối	Yêu cầu phòng thí nghiệm hạt nhân
LC-MS/MS	Phân biệt chính xác các dạng acyl	Đòi hỏi thiết bị đắt tiền và kỹ thuật viên chuyên môn

Phân tích LC-MS/MS đang nổi lên là tiêu chuẩn vàng cho xác định các dạng ghrelin, giúp nghiên cứu chuyển hóa và phát triển thuốc có độ đặc hiệu cao.

Xu hướng nghiên cứu và tiềm năng

Phát triển ghrelin analogs có gắn polyethylene glycol (PEGylation) hoặc cyclization để kéo dài nửa đời và cải thiện dược động học. Các analog này đang trong giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng cho ứng dụng suy dinh dưỡng mạn tính và suy tim.

Ứng dụng ghrelin trong điều trị rối loạn tâm thần và stress thông qua tác động lên trục HPA (hypothalamic–pituitary–adrenal). Ghrelin có khả năng giảm mức cortisol và bảo vệ thần kinh trong mô hình động vật bị stress chronic.

• Ghrelin-based peptides kết hợp kháng viêm cho điều trị viêm ruột mạn.
• Can thiệp gene therapy để điều chỉnh biểu hiện GOAT nội tạng mục tiêu.
• Phát triển bộ kit chẩn đoán nhanh nồng độ ghrelin huyết thanh tại điểm chăm sóc (POC).

Tài liệu tham khảo

• Kojima, M. & Kangawa, K. Ghrelin: structure and function. Physiol Rev. 2005;85(2):495–522.
• Sun, Y. et al. Ghrelin and energy balance: focus on the central nervous system. Front Neurosci. 2017;11:61.
• Asakawa, A. et al. Ghrelin’s role in human eating disorders. Nat Rev Endocrinol. 2011;7(11):737–747.
• The Endocrine Society. Clinical Practice Guidelines on Ghrelin Research. https://www.endocrine.org/
• NCBI Gene. Ghrelin and GHS-R1a. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/51738