Ferroptosis là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về Ferroptosis

Ferroptosis là một dạng chết tế bào được điều hòa, khác biệt hoàn toàn so với apoptosis hay necrosis. Quá trình này phụ thuộc vào sự tích tụ của ion sắt tự do nội bào và quá trình peroxid hóa lipid, dẫn đến tổn thương màng tế bào và cuối cùng là chết tế bào. Không giống với các hình thức chết tế bào cổ điển, ferroptosis không liên quan đến sự phân mảnh DNA, không kích hoạt caspase, và không tạo thể apoptotic.

Khái niệm ferroptosis lần đầu tiên được giới thiệu vào năm 2012 bởi Scott J. Dixon và cộng sự, khi họ phát hiện ra một cơ chế chết tế bào mới gây ra bởi hợp chất erastin, độc lập với caspase nhưng phụ thuộc vào sắt và sự tích tụ của các peroxid lipid. Từ đó, ferroptosis trở thành một chủ đề nghiên cứu nổi bật trong các lĩnh vực ung thư học, thần kinh học và sinh học phân tử.

Ferroptosis được xem là cơ chế chết tế bào có thể kiểm soát được, và vì vậy nó mang tiềm năng ứng dụng cao trong điều trị bệnh. Một số chất hóa học như erastin, RSL3 có thể khởi phát ferroptosis, trong khi các chất như ferrostatin-1 và liproxstatin-1 có khả năng ức chế quá trình này. Đây là nền tảng cho chiến lược điều chỉnh ferroptosis trong trị liệu.

Cơ chế phân tử của Ferroptosis

Ferroptosis xảy ra khi tế bào không còn khả năng khử các lipid peroxid thông qua hệ thống chống oxy hóa nội bào, chủ yếu là hệ thống glutathione (GSH) và enzyme glutathione peroxidase 4 (GPX4). Khi GPX4 bị ức chế hoặc thiếu hụt, các phospholipid chứa axit béo không bão hòa trong màng tế bào bị peroxid hóa, làm mất tính toàn vẹn của màng và gây chết tế bào.

Enzyme GPX4 là trung tâm kiểm soát ferroptosis. GPX4 sử dụng glutathione để chuyển hóa lipid hydroperoxide thành dạng không độc hại là lipid alcohol, theo phản ứng sau:

$GPX4 + GSH + ROOH \rightarrow GSSG + ROH + H_2O$

Khi lượng GSH cạn kiệt (do thiếu cysteine hoặc ức chế hệ thống nhập cystine như SLC7A11), GPX4 mất hoạt tính và lipid hydroperoxide tích tụ không kiểm soát.

Một số enzyme đóng vai trò hỗ trợ peroxid hóa lipid trong ferroptosis bao gồm:

• ACSL4 (acyl-CoA synthetase long-chain family member 4): xúc tác tạo acyl-CoA từ PUFA
• LPCAT3 (lysophosphatidylcholine acyltransferase 3): chèn PUFA vào màng phospholipid
• ALOX15 (arachidonate lipoxygenase): xúc tác quá trình oxi hóa PUFA-phospholipid

Vai trò của Sắt trong Ferroptosis

Sắt là yếu tố không thể thiếu trong quá trình ferroptosis, do khả năng xúc tác phản ứng tạo gốc tự do thông qua phản ứng Fenton. Phản ứng này chuyển hydrogen peroxide thành gốc hydroxyl rất hoạt động:

$Fe^{2+} + H_2O_2 \rightarrow Fe^{3+} + OH^- + \cdot OH$

Gốc hydroxyl là chất oxy hóa mạnh, có thể khởi phát quá trình peroxid hóa lipid mà không cần enzyme. Do đó, nồng độ ion sắt tự do trong tế bào càng cao thì nguy cơ ferroptosis càng lớn.

Sắt cũng ảnh hưởng đến biểu hiện của các enzyme liên quan đến ferroptosis như ALOX và NOX. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng tăng tích tụ sắt ở lysosome và ty thể làm tăng nguy cơ chết tế bào do ferroptosis. Các yếu tố điều hòa sắt như transferrin, ferroportin, ferritin đều có ảnh hưởng trực tiếp đến tính nhạy cảm của tế bào với ferroptosis.

Dưới đây là bảng so sánh vai trò của sắt trong các loại chết tế bào:

Loại chết tế bào	Phụ thuộc sắt	Chất oxy hóa chính	Đặc điểm đặc trưng
Apoptosis	Không	ROS nội sinh nhẹ	Phân mảnh DNA, hoạt hóa caspase
Necroptosis	Không	ROS mạnh	Phồng tế bào, vỡ màng
Ferroptosis	Có	Lipid hydroperoxide	Peroxid hóa lipid, phụ thuộc GPX4

Phân biệt Ferroptosis với các loại chết tế bào khác

Ferroptosis được phân biệt với các dạng chết tế bào khác nhờ vào cả đặc điểm hình thái học và phân tử. Hình ảnh dưới kính hiển vi điện tử cho thấy ty thể bị co nhỏ, mất mào, tăng mật độ màng, trong khi nhân vẫn giữ nguyên, không bị cô đặc hay phân mảnh như trong apoptosis.

Về mặt sinh hóa, ferroptosis không kích hoạt caspase, không tạo thể apoptotic, không có hiện tượng phá vỡ bộ xương tế bào. Ngoài ra, ferroptosis không bị ức chế bởi các chất ức chế apoptosis như Z-VAD-FMK, nhưng có thể bị ngăn chặn bởi chất gắn sắt hoặc chất chống peroxid hóa như ferrostatin-1 hoặc liproxstatin-1.

Bảng phân biệt dưới đây tổng hợp các yếu tố then chốt giúp nhận diện ferroptosis:

Đặc điểm	Apoptosis	Necrosis	Ferroptosis
Phụ thuộc caspase	Có	Không	Không
Thay đổi ty thể	Giãn nở	Vỡ màng	Co nhỏ, mất mào
Tích tụ sắt	Không	Không	Có
Peroxid hóa lipid	Không	Không	Có

Ferroptosis trong bệnh lý ung thư

Ferroptosis đóng vai trò kép trong sinh bệnh học ung thư. Một mặt, đây là cơ chế chết tế bào có thể được khai thác để tiêu diệt các tế bào ung thư kháng apoptosis. Mặt khác, một số khối u phát triển cơ chế kháng ferroptosis để duy trì khả năng sống sót và tăng trưởng. Vì vậy, việc hiểu và điều chỉnh quá trình này có thể là chìa khóa trong điều trị ung thư cá thể hóa.

Nhiều loại tế bào ung thư, đặc biệt là ung thư biểu mô tuyến tụy, ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC), và u tế bào thận, có biểu hiện tăng cao hệ thống nhập cystine (SLC7A11/xCT), giúp bảo vệ chúng khỏi ferroptosis. Ức chế SLC7A11 hoặc GPX4 có thể làm suy yếu khả năng kháng oxy hóa nội bào và dẫn đến chết tế bào chọn lọc trong mô ung thư.

Các chiến lược điều trị hiện nay đang tập trung vào:

• Dùng chất cảm ứng ferroptosis như erastin, RSL3
• Kết hợp chất cảm ứng với liệu pháp miễn dịch để tăng tính thấm miễn dịch
• Sử dụng nanoparticle mang thuốc nhằm nhắm trúng đích GPX4 hoặc hệ thống cystine

Tham khảo thêm nghiên cứu chuyên sâu trên Nature.

Ferroptosis và bệnh thoái hóa thần kinh

Ferroptosis góp phần quan trọng vào quá trình thoái hóa tế bào thần kinh trong các bệnh như Alzheimer, Parkinson và bệnh Huntington. Những bệnh lý này thường đi kèm với sự tích tụ bất thường của sắt trong não, giảm hoạt tính GPX4, và stress oxy hóa kéo dài – những điều kiện lý tưởng để khởi phát ferroptosis.

Các nghiên cứu trên mô hình chuột đã cho thấy rằng việc dùng chất ức chế ferroptosis như ferrostatin-1 hoặc liproxstatin-1 có thể làm giảm tổn thương tế bào thần kinh và cải thiện chức năng nhận thức. Các hợp chất này có khả năng trung hòa lipid peroxid và ngăn chặn chết tế bào phụ thuộc sắt mà không ảnh hưởng đến các con đường sống còn khác của neuron.

Biểu hiện giảm của GPX4 và tăng dấu hiệu peroxid hóa lipid như MDA, 4-HNE đã được ghi nhận trong não bệnh nhân Alzheimer. Những phát hiện này cho thấy việc can thiệp vào ferroptosis có thể là hướng đi tiềm năng trong điều trị bệnh thoái hóa thần kinh mạn tính.

Ferroptosis trong bệnh tim mạch và tổn thương mô

Sự tham gia của ferroptosis trong bệnh lý tim mạch được phát hiện gần đây. Sau nhồi máu cơ tim hoặc tổn thương do thiếu máu - tái tưới máu, một lượng lớn ROS được sinh ra cùng với sự rối loạn chuyển hóa sắt, làm tăng peroxid hóa lipid và gây chết tế bào cơ tim qua cơ chế ferroptosis.

Ở mô hình chuột, điều trị bằng chất ức chế ferroptosis như deferoxamine (một chất gắn sắt) hoặc liproxstatin-1 đã làm giảm diện tích nhồi máu và bảo vệ cấu trúc mô tim. Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng ferroptosis có liên quan đến xơ vữa động mạch và tổn thương nội mô mạch máu qua cơ chế tích tụ sắt và kích hoạt oxi hóa phospholipid màng.

Bên cạnh tim mạch, ferroptosis còn liên quan đến tổn thương gan cấp tính, viêm tụy, và tổn thương tủy sống. Việc kiểm soát ferroptosis trong các tình huống này không chỉ giúp bảo vệ mô mà còn giảm phản ứng viêm thứ phát.

Ứng dụng điều trị và kiểm soát Ferroptosis

Ferroptosis mở ra hai hướng ứng dụng lâm sàng đối lập: cảm ứng để tiêu diệt khối u, và ức chế để bảo vệ mô lành. Tùy vào bối cảnh bệnh, các chiến lược điều chỉnh ferroptosis có thể được thiết kế linh hoạt.

Chất cảm ứng ferroptosis:

• Erastin: ức chế hệ thống vận chuyển cystine-glutamate (xCT)
• RSL3: ức chế trực tiếp hoạt tính GPX4
• FIN56: gây phân hủy GPX4 và giảm CoQ10 nội bào

Chất ức chế ferroptosis:

• Ferrostatin-1: ngăn chặn peroxid hóa lipid
• Liproxstatin-1: chất chống oxy hóa mạnh, bảo vệ tế bào thần kinh
• Deferoxamine: chất gắn sắt, ngăn sắt tham gia phản ứng Fenton

Các công ty công nghệ sinh học như Sorrento Therapeutics và Publix Pharma đang phát triển thuốc điều chỉnh ferroptosis cho điều trị ung thư, bệnh não và tổn thương mô cấp tính.

Các chỉ dấu sinh học của Ferroptosis

Để theo dõi và chẩn đoán ferroptosis, một số chỉ dấu phân tử đã được xác định. Các chỉ dấu này phản ánh mức độ stress oxy hóa lipid, trạng thái chống oxy hóa nội bào và mức độ tích tụ sắt.

Các chỉ dấu chính:

• Giảm biểu hiện GPX4 (phát hiện qua Western blot hoặc qRT-PCR)
• Tăng nồng độ malondialdehyde (MDA), 4-hydroxynonenal (4-HNE)
• ROS lipid đặc hiệu (C11-BODIPY staining)
• Tăng sắt tự do nội bào (phân tích bằng calcein-AM hoặc quang phổ EPR)

Việc sử dụng các chỉ dấu này không chỉ giúp định danh ferroptosis trong mô bệnh học mà còn là công cụ để đánh giá hiệu quả điều trị hoặc độ nhạy cảm của bệnh nhân với thuốc cảm ứng ferroptosis.

Tài liệu tham khảo

1. Dixon, S.J., et al. (2012). Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell.
2. Stockwell, B.R., et al. (2017). Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease. Cell.
3. Chen, X., et al. (2021). Ferroptosis in cancer: a novel pathway for therapeutic intervention. Cell Research.
4. Tang, D., et al. (2021). Ferroptosis: machinery and regulation. Nature.
5. Yan, H.F., et al. (2021). Ferroptosis: mechanisms and links with diseases. Cell Death and Differentiation.