Denosumab là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và tổng quan về Denosumab

Denosumab là một kháng thể đơn dòng IgG2 hoàn toàn người, được thiết kế để ức chế hoạt tính sinh học của RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor κB Ligand) – một yếu tố cần thiết trong quá trình hình thành, hoạt hóa và tồn tại của tế bào hủy xương. Thuốc đóng vai trò then chốt trong điều trị các bệnh lý tiêu xương và loãng xương.

Denosumab được phát triển bởi Amgen và đã được FDA phê duyệt lần đầu tiên vào năm 2010. Tùy theo mục tiêu điều trị, denosumab có hai tên thương mại chính: Prolia® (dùng trong loãng xương và suy giảm mật độ xương) và Xgeva® (dùng để phòng ngừa các biến chứng xương do di căn ung thư).

Khác với các bisphosphonat, denosumab không tích lũy trong xương mà tác động ngoại bào lên con đường tín hiệu RANK/RANKL, từ đó mang lại một cơ chế điều hòa ngược hoàn toàn có thể đảo ngược khi ngừng thuốc. Tính chọn lọc cao đối với đích tác động giúp giảm nguy cơ ảnh hưởng đến mô ngoài xương.

Cơ chế tác dụng

Quá trình tái tạo xương bình thường là sự cân bằng giữa tạo xương bởi tế bào tạo cốt (osteoblast) và tiêu xương bởi tế bào hủy xương (osteoclast). Trong đó, RANKL đóng vai trò kích hoạt thụ thể RANK trên tiền hủy cốt bào, giúp các tế bào này biệt hóa và phát triển chức năng tiêu xương. Sự tăng hoạt động RANKL là cơ chế chính dẫn đến mất xương trong các bệnh lý như loãng xương, di căn xương, bệnh Paget.

Denosumab hoạt động bằng cách gắn đặc hiệu vào RANKL, ngăn không cho RANKL liên kết với thụ thể RANK. Kết quả là quá trình hình thành và hoạt động của tế bào hủy xương bị ức chế, làm giảm sự tiêu xương và tăng mật độ khoáng của xương.

$\text{Denosumab} + \text{RANKL} \rightarrow \cancel{\text{RANKL-RANK}} \Rightarrow \downarrow \text{Osteoclastogenesis} \Rightarrow \uparrow \text{Bone Mineral Density (BMD)}$

Do thuốc không ảnh hưởng đến quá trình tạo xương, nên cấu trúc vi mô của xương vẫn được bảo tồn. Cơ chế tác động chọn lọc và có thể đảo ngược giúp kiểm soát hiệu quả mất xương mà không gây tích lũy độc hại lâu dài như bisphosphonat.

Dược động học

Sau khi tiêm dưới da, denosumab được hấp thu chậm và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khoảng 10 ngày. Sinh khả dụng tuyệt đối xấp xỉ 61%, với thời gian bán hủy trung bình từ 25 đến 28 ngày. Do bản chất là một kháng thể đơn dòng, thuốc không bị chuyển hóa bởi gan hay thải trừ qua thận, mà được phân hủy sinh học thành các acid amin thông thường trong hệ thống lưới nội bào.

Thông tin dược động học tiêu biểu:

Không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan hoặc suy thận, tuy nhiên cần theo dõi nồng độ calci máu vì nguy cơ hạ calci huyết có thể tăng ở bệnh nhân suy thận mức độ nặng.

Chỉ định lâm sàng

Denosumab được sử dụng trong nhiều chỉ định liên quan đến loãng xương, tiêu xương bệnh lý và ung thư. FDA đã phê duyệt thuốc cho cả hai giới và nhiều nhóm bệnh nhân khác nhau, tùy theo mục tiêu điều trị là cải thiện mật độ xương hay phòng ngừa biến chứng di căn xương.

Các chỉ định chính bao gồm:

• Phụ nữ sau mãn kinh bị loãng xương có nguy cơ gãy xương cao
• Nam giới bị loãng xương nguyên phát hoặc loãng xương do thiếu androgen (ví dụ trong ung thư tuyến tiền liệt điều trị bằng liệu pháp hormone)
• Bệnh nhân đang điều trị ung thư vú hoặc tuyến tiền liệt có nguy cơ mất xương do liệu pháp hormone
• Phòng ngừa biến chứng xương (gãy xương bệnh lý, chèn ép tủy, cần xạ trị xương) ở bệnh nhân có di căn xương từ ung thư
• Điều trị u tế bào khổng lồ của xương (giant cell tumor of bone) không thể phẫu thuật hoặc có di căn

Hai biệt dược Prolia® và Xgeva® có liều và chỉ định khác nhau, nên không thể thay thế lẫn nhau nếu không có chỉ định cụ thể.

Liều dùng và đường dùng

Liều denosumab được xác định theo mục tiêu điều trị cụ thể. Thuốc được sử dụng bằng đường tiêm dưới da, không dùng đường uống hay tiêm tĩnh mạch. Vị trí tiêm có thể là cánh tay trên, đùi hoặc vùng bụng, cần được thay đổi mỗi lần để giảm nguy cơ kích ứng.

Liều khuyến cáo theo từng biệt dược:

Cần bổ sung calci (ít nhất 1000 mg/ngày) và vitamin D (ít nhất 400 IU/ngày) trong suốt quá trình điều trị để giảm nguy cơ hạ calci huyết. Điều này đặc biệt quan trọng ở bệnh nhân có bệnh lý nền như suy thận mạn, bệnh tuyến cận giáp hoặc giảm hấp thu đường tiêu hóa.

Hiệu quả lâm sàng và so sánh với bisphosphonat

Trong thử nghiệm FREEDOM – một nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm, mù đôi, kéo dài 3 năm – denosumab cho thấy khả năng làm giảm nguy cơ gãy lún cột sống tới 68%, gãy hông 40% và gãy ngoài cột sống 20% so với giả dược ở phụ nữ sau mãn kinh có loãng xương. Tăng mật độ xương đáng kể được ghi nhận tại cột sống thắt lưng, cổ xương đùi và đầu xương quay.

So sánh với bisphosphonat:

Denosumab không tích lũy trong xương nên khi ngừng thuốc, tác dụng ức chế tiêu xương sẽ mất dần trong vài tháng. Tuy nhiên, điều này cũng là một hạn chế khi không có biện pháp thay thế sau ngừng thuốc, vì có thể dẫn đến “hội chứng phục hồi tiêu xương”.

Tác dụng phụ và nguy cơ

Mặc dù được dung nạp tốt ở đa số bệnh nhân, denosumab vẫn có thể gây ra một số tác dụng bất lợi, đặc biệt nếu không kiểm soát đủ nồng độ calci máu hoặc dùng sai chỉ định.

• Hạ calci huyết: có thể xảy ra trong vài tuần đầu, nhất là ở bệnh nhân suy thận mạn hoặc thiếu vitamin D
• Viêm da, nhiễm trùng tiểu, nhiễm trùng hô hấp trên
• Hoại tử xương hàm: hiếm gặp, nhưng tăng nguy cơ ở bệnh nhân ung thư dùng liều cao và có can thiệp nha khoa
• Gãy xương đùi không điển hình nếu dùng kéo dài

Hội chứng hồi phục tiêu xương sau ngừng denosumab có thể gây gãy lún cột sống hàng loạt. Cơ chế là do RANKL bị “giải phóng” trở lại, kích hoạt hủy cốt bào quá mức. Việc chuyển sang bisphosphonat sau khi ngừng denosumab là một biện pháp được khuyến cáo để ngăn ngừa hiện tượng này.

Tương tác và thận trọng

Do denosumab là một kháng thể đơn dòng, không bị chuyển hóa qua gan hoặc bài tiết qua thận, nên nguy cơ tương tác thuốc dược động học là rất thấp. Tuy nhiên, cần thận trọng với các yếu tố nguy cơ hạ calci huyết và tránh dùng đồng thời với các thuốc làm giảm calci máu khác (như furosemide, glucocorticoid liều cao).

Thận trọng khi:

• Bệnh nhân có tiền sử hạ calci huyết, thiếu vitamin D, suy tuyến cận giáp
• Suy thận mạn mức độ nặng hoặc đang chạy thận nhân tạo
• Bệnh nhân ung thư có nguy cơ hoại tử xương hàm do điều trị liều cao

Triển vọng nghiên cứu và ứng dụng mới

Các hướng nghiên cứu hiện tại tập trung vào việc mở rộng chỉ định của denosumab trong các bệnh lý xương khác như u tế bào khổng lồ, bệnh Paget, viêm khớp tự miễn gây tiêu xương cục bộ. Ngoài ra, thuốc còn được đánh giá như một lựa chọn hỗ trợ điều trị trong các trường hợp ung thư vú, tiền liệt tuyến hoặc phổi có di căn xương.

Các kết hợp tiềm năng như denosumab + teriparatide (PTH) hoặc + romosozumab (ức chế sclerostin) đang được thử nghiệm lâm sàng để tối ưu hóa quá trình xây dựng lại khối xương ở bệnh nhân có nguy cơ gãy xương cao.

Tài liệu tham khảo

1. Barnard & Bhattacharyya. Denosumab. StatPearls. NCBI Bookshelf.
2. Cummings SR et al. Denosumab for Prevention of Fractures. NEJM. 2009.
3. FDA Prescribing Information – Xgeva (denosumab)
4. McClung MR. Denosumab in Osteoporosis. PubMed. 2019.
5. Lee YH et al. Denosumab in bone metastases: efficacy and safety. PMC. 2021.