Cyclosporine là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và nguồn gốc của Cyclosporine

Cyclosporine là một hợp chất polypeptide vòng có hoạt tính ức chế miễn dịch mạnh, được chiết xuất từ nấm Tolypocladium inflatum vào năm 1971. Đây là thuốc đầu tiên thuộc nhóm chất ức chế calcineurin được ứng dụng lâm sàng rộng rãi để ngăn ngừa thải ghép và điều trị các bệnh tự miễn nghiêm trọng.

Cấu trúc hóa học của cyclosporine gồm 11 amino acid, trong đó có nhiều acid không phổ biến. Tính chất kỵ nước cao giúp thuốc dễ thẩm thấu qua màng tế bào lympho T, nơi nó phát huy tác dụng ức chế miễn dịch đặc hiệu thông qua tương tác với protein nội bào.

Cyclosporine là thuốc kê đơn nằm trong danh mục thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và được sử dụng dưới các tên thương mại như Sandimmune®, Neoral®, Gengraf®. Các dạng bào chế phổ biến gồm viên nang mềm, dung dịch uống và dạng tiêm tĩnh mạch.

Cơ chế tác dụng miễn dịch học

Cyclosporine không trực tiếp diệt tế bào miễn dịch mà ngăn chặn hoạt hóa và tăng sinh của tế bào T – nhân tố trung tâm trong phản ứng miễn dịch tế bào, đặc biệt trong cơ chế thải ghép và bệnh tự miễn. Cơ chế này mang lại ưu thế ức chế chọn lọc, ít ảnh hưởng đến miễn dịch bẩm sinh hơn các thuốc ức chế miễn dịch truyền thống.

Khi vào cơ thể, cyclosporine liên kết với protein nội bào cyclophilin. Phức hợp cyclosporine-cyclophilin này ức chế enzyme calcineurin, từ đó ngăn chặn quá trình khử phosphoryl hóa và hoạt hóa của nhân tố phiên mã NFAT (nuclear factor of activated T-cells). Kết quả là biểu hiện của interleukin-2 (IL-2) – một cytokine then chốt cho sự nhân lên của tế bào T – bị ức chế.

Quá trình này có thể mô tả bằng biểu thức:

$\text{Cyclosporine} + \text{Cyclophilin} \rightarrow \text{ức chế Calcineurin} \rightarrow \text{không hoạt hóa NFAT} \rightarrow \downarrow \text{IL-2}$

Kết quả là sự hoạt hóa và tăng sinh của tế bào T bị gián đoạn, giảm đáng kể phản ứng miễn dịch đối với mô ghép hoặc tự kháng nguyên.

Dược động học và chuyển hóa

Cyclosporine có sinh khả dụng đường uống thay đổi đáng kể giữa các cá thể (20–50%), do ảnh hưởng của hoạt tính enzyme CYP3A4 và transporter P-glycoprotein trong ruột và gan. Để cải thiện tính ổn định hấp thu, các công thức bào chế vi nhũ tương (Neoral®) đã được phát triển thay thế dạng dung dịch gốc (Sandimmune®).

Sau khi hấp thu, thuốc gắn nhiều vào hồng cầu và lipoprotein trong huyết tương. Thể tích phân bố lớn (3–5 L/kg) cho thấy thuốc phân bố rộng vào mô, đặc biệt là mô mỡ và thận. Cyclosporine được chuyển hóa chủ yếu ở gan qua hệ enzyme CYP3A4 thành hơn 25 chất chuyển hóa, phần lớn không có hoạt tính sinh học đáng kể.

Đặc điểm dược động học chính:

• Sinh khả dụng: 20–50% (uống); ~100% (tiêm tĩnh mạch)
• Thời gian đạt đỉnh: 1–8 giờ (tùy dạng bào chế)
• Thời gian bán hủy: trung bình 8–24 giờ
• Thải trừ: chủ yếu qua mật (khoảng 6% qua nước tiểu)

Do phạm vi điều trị hẹp và biến thiên cá thể cao, cần theo dõi nồng độ thuốc máu định kỳ để duy trì hiệu quả và phòng ngừa độc tính, đặc biệt là độc thận.

Chỉ định lâm sàng

Cyclosporine là thuốc ức chế miễn dịch phổ rộng, được chỉ định trong nhiều bệnh lý miễn dịch và tình trạng ghép tạng. Tùy theo chỉ định cụ thể, liều lượng và phác đồ phối hợp thuốc sẽ khác nhau.

Các chỉ định chính bao gồm:

• Ghép tạng: dự phòng thải ghép sau ghép thận, gan, tim, phổi
• Bệnh tự miễn: viêm khớp dạng thấp, vảy nến nặng, lupus ban đỏ hệ thống, viêm màng bồ đào
• Hội chứng thận hư kháng corticoid ở trẻ em và người lớn
• Bệnh Crohn kháng trị hoặc phụ thuộc steroid

Cyclosporine thường được dùng kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác như corticosteroid, azathioprine hoặc mycophenolate mofetil để tăng hiệu quả và giảm độc tính của từng thuốc riêng lẻ.

Liều dùng và cách sử dụng

Cyclosporine được sử dụng qua đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch, với liều lượng thay đổi tùy theo chỉ định, dạng bào chế và đáp ứng của từng bệnh nhân. Liều khởi đầu thường được tính theo cân nặng lý tưởng và hiệu chỉnh theo nồng độ thuốc trong máu toàn phần, được đo tại thời điểm đáy (C0) hoặc 2 giờ sau liều (C2) tùy phương pháp theo dõi.

Liều tham khảo:

Cyclosporine uống nên được dùng vào cùng khung giờ mỗi ngày, tránh dùng chung với nước bưởi vì có thể làm tăng nồng độ thuốc do ức chế CYP3A4. Cần tránh dùng thuốc trong ống nhựa PVC khi tiêm truyền vì thuốc có thể hấp phụ vào ống.

Tác dụng phụ thường gặp và nghiêm trọng

Cyclosporine có thể gây ra nhiều tác dụng không mong muốn, một phần do phạm vi điều trị hẹp và tương tác thuốc phức tạp. Tác dụng phụ thường phụ thuộc liều và thời gian sử dụng, trong đó độc thận là phổ biến và nghiêm trọng nhất.

Phân loại tác dụng phụ:

• Thường gặp: run tay, tăng huyết áp, phì đại lợi, rậm lông, tăng triglycerid, buồn nôn
• Nặng: suy thận cấp hoặc mạn, tổn thương gan, tăng nguy cơ ung thư lympho không Hodgkin, nhiễm trùng cơ hội (CMV, nấm Candida)

Việc theo dõi lâm sàng và xét nghiệm là bắt buộc khi dùng cyclosporine, bao gồm:

• Đo huyết áp mỗi tuần trong 2 tháng đầu
• Định kỳ creatinine, ALT/AST, lipid máu
• Theo dõi nồng độ cyclosporine trong máu (C0: 100–300 ng/mL, tùy chỉ định)

Sự tích lũy cyclosporine trong mô ống thận có thể gây co mạch và giảm dòng máu thận, dẫn đến tổn thương mô kẽ và xơ hóa nếu kéo dài. Đây là một trong những giới hạn chính khi sử dụng thuốc lâu dài.

Tương tác thuốc

Cyclosporine là cơ chất của CYP3A4 và P-glycoprotein, do đó có nhiều tương tác dược động học đáng lưu ý. Một số thuốc có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ cyclosporine máu, ảnh hưởng đến hiệu quả và an toàn điều trị.

Các nhóm thuốc ảnh hưởng đến cyclosporine:

• Tăng nồng độ: ketoconazole, erythromycin, diltiazem, verapamil, fluconazole
• Giảm nồng độ: rifampin, phenytoin, carbamazepine, St. John's Wort
• Hiệp đồng độc thận: NSAIDs, aminoglycosides, amphotericin B, ACE inhibitors

Cần đặc biệt lưu ý khi phối hợp với statin (như simvastatin) vì có nguy cơ tiêu cơ vân, do cyclosporine làm tăng nồng độ statin máu.

So sánh với các thuốc ức chế calcineurin khác

Thuốc ức chế calcineurin gồm hai đại diện chính: cyclosporine và tacrolimus. Dù cùng nhóm và cơ chế chính, hai thuốc này có sự khác biệt về ái lực gắn, tác dụng phụ và ứng dụng lâm sàng.

Tùy bệnh cảnh và khả năng dung nạp, bác sĩ có thể lựa chọn một trong hai thuốc hoặc phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác như mycophenolate mofetil, sirolimus để tăng hiệu quả và giảm độc tính tích lũy.

Tài liệu tham khảo

1. StatPearls – Cyclosporine (Tariq M, et al.)
2. PMC – Immunosuppressants in Transplantation
3. PubMed – Calcineurin Inhibitors Review
4. FDA – Sandimmune and Neoral Labeling Information
5. NIH Drug Portal – Cyclosporine