Cytarabine là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Cytarabine là gì?

Cytarabine, còn được gọi là Ara-C (cytosine arabinoside), là một thuốc hóa trị thuộc nhóm antimetabolite, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh lý ác tính về huyết học. Đây là một trong những hợp chất nền tảng trong phác đồ điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (Acute Myeloid Leukemia - AML), bệnh bạch cầu lympho cấp (Acute Lymphoblastic Leukemia - ALL), và một số dạng u lympho không Hodgkin có liên quan đến hệ thần kinh trung ương.

Thuốc được phát triển vào thập niên 1960 từ các hợp chất nucleoside tự nhiên tìm thấy trong bọt biển biển Caribe Tectitethya crypta. Cytarabine thuộc nhóm dẫn xuất nucleoside tổng hợp, được thiết kế để can thiệp vào quá trình sao chép DNA, từ đó làm ngừng phân chia và gây chết tế bào ung thư. Tên thương mại phổ biến nhất của thuốc là Cytosar-U và DepoCyt (dạng liposomal).

Vai trò lâm sàng của Cytarabine rất quan trọng trong hóa trị tấn công giai đoạn đầu của bệnh bạch cầu cấp. Nó có khả năng tiêu diệt các tế bào ác tính đang trong pha S (pha tổng hợp DNA) của chu kỳ tế bào, giúp giảm nhanh số lượng tế bào ung thư trong máu và tủy xương. Với hiệu quả mạnh mẽ và độ chọn lọc tương đối cao, Cytarabine vẫn được xem là trụ cột của các phác đồ hóa trị AML hơn 50 năm qua.

Cấu trúc hóa học và đặc tính

Cytarabine là một analog nucleoside tổng hợp của cytidine, trong đó phân tử đường ribose tự nhiên được thay thế bằng arabinose. Sự thay đổi này tạo ra sự đảo ngược cấu hình tại carbon số 2’, khiến cấu trúc phân tử của Cytarabine không phù hợp cho hoạt động sao chép DNA bình thường. Chính sự khác biệt nhỏ này lại tạo nên khả năng ức chế quá trình kéo dài chuỗi DNA, dẫn đến ngừng phân chia tế bào ác tính.

Công thức hóa học tổng quát của Cytarabine là $C_9H_{13}N_3O_5$, với khối lượng phân tử 243.22 g/mol. Cytarabine tồn tại dưới dạng bột kết tinh trắng, tan tốt trong nước và ethanol, không bền trong môi trường kiềm và dễ bị phân hủy khi tiếp xúc ánh sáng mạnh hoặc nhiệt độ cao. Cấu trúc phân tử đặc trưng bao gồm vòng pyrimidine (cytosine) gắn với đường arabinose thông qua liên kết β-N1-glycosidic.

Công thức cấu trúc biểu diễn đơn giản:

$\text{Cytarabine} = \text{Cytosine} + \text{Arabinofuranose}$

Bảng tóm tắt một số đặc tính vật lý và hóa học của Cytarabine:

Thuộc tính	Giá trị
Công thức phân tử	C9H13N3O5
Khối lượng phân tử	243.22 g/mol
Điểm nóng chảy	214–216 °C
Độ tan trong nước	Hoàn toàn tan
Độ pKa	4.3
Ổn định	Không bền trong môi trường kiềm

Khả năng hòa tan cao và kích thước phân tử nhỏ giúp Cytarabine dễ dàng thấm vào mô, bao gồm cả hệ thần kinh trung ương khi dùng đường tiêm tủy sống. Tuy nhiên, thuốc không hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, vì vậy đường tiêm là lựa chọn chính.

Cơ chế tác dụng

Cytarabine là một chất tương tự pyrimidine hoạt động chủ yếu thông qua việc ức chế quá trình tổng hợp DNA. Sau khi đi vào tế bào, Cytarabine trải qua một chuỗi phản ứng phosphoryl hóa để chuyển thành dạng hoạt động là Cytarabine triphosphate (Ara-CTP). Dạng này cạnh tranh trực tiếp với deoxycytidine triphosphate (dCTP) – một tiền chất tự nhiên cần thiết cho việc kéo dài chuỗi DNA.

$\text{Ara-C} \xrightarrow{\text{kinases}} \text{Ara-CMP} \rightarrow \text{Ara-CDP} \rightarrow \text{Ara-CTP}$

Khi Ara-CTP gắn vào DNA đang tổng hợp, nó gây chặn quá trình kéo dài chuỗi, làm ngừng nhân đôi DNA và dẫn đến apoptosis (chết tế bào theo chương trình). Ngoài ra, Cytarabine còn ức chế các enzyme DNA polymerase α và β, làm giảm khả năng sửa chữa DNA của tế bào ung thư, khiến tế bào dễ bị tổn thương hơn trước tác động của hóa trị.

Quá trình tác dụng của Cytarabine diễn ra mạnh nhất trong pha S của chu kỳ tế bào – giai đoạn DNA đang được nhân đôi. Vì vậy, thuốc được xếp vào nhóm “cell-cycle specific agents” (tác dụng đặc hiệu theo chu kỳ tế bào), thường được dùng trong các phác đồ điều trị liên tục hoặc nhiều liều ngắn nhằm tối đa hóa hiệu quả tiêu diệt tế bào ác tính.

Cơ chế kháng thuốc cũng có liên quan chặt chẽ đến quá trình chuyển hóa này. Nếu tế bào ung thư giảm hoạt tính của enzyme deoxycytidine kinase (enzym chịu trách nhiệm phosphoryl hóa Cytarabine), hoặc tăng hoạt tính của cytidine deaminase (enzym bất hoạt Cytarabine), thì hiệu quả điều trị sẽ suy giảm đáng kể.

Chỉ định điều trị

Cytarabine được xem là thuốc chủ lực trong điều trị các bệnh lý huyết học ác tính, đặc biệt là AML. Trong hầu hết các phác đồ, Cytarabine được kết hợp với anthracycline (như daunorubicin hoặc idarubicin) trong phác đồ “7+3”: truyền Cytarabine liên tục trong 7 ngày và anthracycline trong 3 ngày đầu.

Phạm vi ứng dụng chính:

• Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (AML): Cytarabine là nền tảng trong điều trị tấn công và củng cố.
• Bệnh bạch cầu lympho cấp (ALL): dùng ở pha tấn công hoặc tái phát.
• Lympho không Hodgkin (NHL): đặc biệt khi có tổn thương thần kinh trung ương.
• Bệnh bạch cầu mạn tính giai đoạn chuyển cấp: sử dụng để giảm tế bào ác tính trước ghép tủy.
• Phòng ngừa bạch cầu xâm nhập thần kinh trung ương: sử dụng đường tiêm tủy (intrathecal cytarabine).

Phác đồ điều trị AML tiêu chuẩn (tham khảo từ NCCN Guidelines for AML):

Ngày điều trị	Thuốc	Liều lượng và đường dùng
Ngày 1–7	Cytarabine	100–200 mg/m²/ngày truyền tĩnh mạch liên tục
Ngày 1–3	Daunorubicin	60–90 mg/m²/ngày tiêm tĩnh mạch

Ngoài ra, Cytarabine liều cao (HiDAC – High-dose Cytarabine) được dùng trong giai đoạn củng cố, giúp diệt nốt các tế bào ác tính còn sót lại sau điều trị tấn công. Liều HiDAC thường là 3 g/m² mỗi 12 giờ trong 3 ngày, có thể gây độc thần kinh trung ương nếu không kiểm soát tốt.

Đường dùng và dược động học

Cytarabine có thể được sử dụng qua nhiều đường khác nhau, tùy thuộc vào chỉ định điều trị và mức độ xâm lấn của bệnh. Đường dùng phổ biến nhất là truyền tĩnh mạch (IV), do Cytarabine không hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Ngoài ra, thuốc cũng được sử dụng qua đường tiêm dưới da (SC) và đường tiêm vào dịch não tủy (intrathecal) để điều trị hoặc phòng ngừa xâm lấn hệ thần kinh trung ương.

Khi tiêm tĩnh mạch, Cytarabine bị phân hủy nhanh chóng bởi enzym cytidine deaminase trong gan, thận và huyết tương, dẫn đến thời gian bán hủy rất ngắn, khoảng 10 phút. Vì vậy, để duy trì nồng độ thuốc hiệu quả, thường phải truyền liên tục hoặc chia liều nhỏ trong ngày. Khi dùng đường tiêm tủy sống, dạng bào chế đặc biệt như liposomal Cytarabine (DepoCyt) được sử dụng để kéo dài thời gian tác dụng và giảm tần suất tiêm.

Bảng tóm tắt dược động học cơ bản của Cytarabine:

Tham số	Giá trị
Sinh khả dụng đường uống	< 20%
Thời gian bán hủy (IV bolus)	~10 phút
Liên kết protein huyết tương	~13%
Thải trừ	Chủ yếu qua thận (60-80% dạng không đổi)
Phân bố	Kém vào hệ thần kinh trung ương nếu dùng IV thường

Vì khả năng khuếch tán kém qua hàng rào máu não, nên khi cần điều trị hệ thần kinh trung ương, Cytarabine thường được tiêm trực tiếp vào dịch não tủy hoặc dùng dạng liposomal để duy trì nồng độ tại chỗ trong thời gian dài hơn.

Tác dụng phụ

Cytarabine có phổ tác dụng phụ rộng và thường phụ thuộc vào liều, đường dùng, và tình trạng bệnh nhân. Tác dụng phụ phổ biến nhất là ức chế tủy xương, gây giảm bạch cầu, tiểu cầu và hồng cầu – hậu quả là tăng nguy cơ nhiễm trùng, chảy máu và thiếu máu.

Tác dụng phụ thường gặp:

• Buồn nôn, nôn, tiêu chảy
• Viêm niêm mạc miệng (mucositis)
• Phát ban da, sốt, mệt mỏi
• Rụng tóc

Khi dùng Cytarabine liều cao (HiDAC), nguy cơ độc tính thần kinh tăng rõ rệt. Biểu hiện bao gồm rung giật nhãn cầu, mất điều hòa vận động, lú lẫn, thay đổi hành vi, thậm chí hôn mê. Tỷ lệ gặp biến chứng thần kinh tăng ở người cao tuổi, người có chức năng thận suy giảm hoặc khi không hiệu chỉnh liều phù hợp.

Tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng khác:

• Viêm gan, tăng men gan
• Viêm tụy
• Hội chứng Cytarabine (sốt, đau cơ, phát ban, đau xương khớp sau tiêm vài giờ)
• Suy hô hấp cấp (liều rất cao)

Để giảm độc tính, cần theo dõi sát các chỉ số huyết học, chức năng gan thận và thần kinh trong quá trình điều trị, đặc biệt khi dùng liều cao hoặc điều trị kéo dài.

Kháng thuốc và cơ chế đề kháng

Khả năng kháng Cytarabine là một thách thức lớn trong điều trị bệnh bạch cầu, đặc biệt là các ca tái phát hoặc không đáp ứng sau phác đồ tấn công. Cơ chế kháng thuốc có thể là bẩm sinh hoặc mắc phải, xảy ra thông qua một hoặc nhiều con đường sinh học sau:

• Giảm biểu hiện hoặc đột biến gen mã hóa enzyme deoxycytidine kinase (dCK), làm giảm chuyển hóa Cytarabine thành dạng hoạt tính Ara-CTP
• Tăng biểu hiện cytidine deaminase (CDA), enzym bất hoạt Ara-C thành uracil arabinoside (ara-U) không có hoạt tính
• Giảm biểu hiện kênh vận chuyển nucleoside (hENT1), khiến thuốc khó đi vào tế bào
• Tăng biểu hiện protein chống apoptosis như BCL-2

Để vượt qua đề kháng, các nghiên cứu đang tập trung vào việc kết hợp Cytarabine với các thuốc nhắm trúng đích (targeted therapy), hoặc các chất ức chế epigenetic (như azacitidine, decitabine) và các chất ức chế BCL-2 (venetoclax). Phối hợp này giúp làm nhạy cảm tế bào ác tính với tác động của Ara-C.

Ứng dụng lâm sàng mở rộng và nghiên cứu mới

Gần đây, Cytarabine đang được tích cực nghiên cứu trong các phác đồ mới và các chiến lược điều trị chính xác hơn, đặc biệt trong bệnh nhân cao tuổi hoặc có bệnh kèm theo. Trong AML người già, Cytarabine liều thấp được kết hợp với venetoclax – một thuốc ức chế BCL-2 – để tăng hiệu quả mà vẫn giảm độc tính.

Một số hướng nghiên cứu và ứng dụng mở rộng:

• Dạng bào chế liposomal (DepoCyt) giúp duy trì nồng độ thuốc trong dịch não tủy lên đến 14 ngày
• Kết hợp với chất ức chế histone deacetylase (HDAC inhibitors) trong bệnh bạch cầu kháng trị
• Điều kiện hóa tủy (conditioning regimen) trước ghép tế bào gốc tạo máu
• Phối hợp trong liệu pháp nhắm trúng đích, liệu pháp gen, hoặc CAR-T

Những tiến bộ trong nghiên cứu phân tử và y học cá thể hóa đang mở ra cơ hội mới để tối ưu hóa hiệu quả của Cytarabine, đồng thời giảm thiểu độc tính trong điều trị.

Tài liệu tham khảo

1. National Cancer Institute. Cytarabine (NSC 63878). cancer.gov
2. PubChem. Cytarabine Compound Summary. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
3. Arber DA, et al. Classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–2405. DOI: 10.1182/blood-2016-03-643544
4. Freireich EJ, et al. Clinical evaluation of cytarabine. Cancer Chemother Rep. 1966;50(6):447–455.
5. NCCN Guidelines – Acute Myeloid Leukemia. nccn.org