Chất kháng sinh (antibiotics hay thuốc kháng sinh) là những hợp chất có hoạt tính sinh học tự nhiên, bán tổng hợp hoặc tổng hợp hoàn toàn, có khả năng ức chế chọn lọc sự phát triển hoặc tiêu diệt trực tiếp các loài vi sinh vật gây bệnh mà không gây độc tính tương đương đối với tế bào vật chủ. Việc phát minh và ứng dụng kháng sinh trong y học là một trong những thành tựu vĩ đại nhất của nhân loại trong việc đẩy lùi các bệnh truyền nhiễm nguy hiểm (Davies & Davies, 2010; Kohanski et al., 2010).
Phân loại kháng sinh theo cơ chế tác động phân tử
Dựa trên đích phân tử tác động trong tế bào vi khuẩn, kháng sinh được phân chia thành các nhóm dược lý chủ chốt (Kohanski et al., 2010):
| Cơ chế tác động sinh học | Nhóm kháng sinh đại diện | Đích phân tử và hiệu ứng tế bào |
|---|---|---|
| Ức chế tổng hợp thành tế bào | Beta-lactam (Penicillin, Cephalosporin, Carbapenem), Glycopeptide (Vancomycin) | Ức chế enzyme transpeptidase (PBP) hoặc gắn vào chuỗi peptapeptide, ngăn cản hình thành liên kết chéo peptidoglycan làm vỡ vỏ tế bào. |
| Ức chế tổng hợp protein vi khuẩn | Aminoglycoside, Macrolide, Tetracycline, Lincosamide, Oxazolidinone | Gắn đặc hiệu vào các tiểu phần cấu trúc của ribosome vi khuẩn, gây đọc sai mã di truyền hoặc chặn kéo dài chuỗi polypeptide. |
| Ức chế tổng hợp acid nucleic | Fluoroquinolone (Ciprofloxacin, Levofloxacin), Rifamycin (Rifampicin) | Ức chế enzyme DNA gyrase gây đứt gãy xoắn DNA hoặc ức chế enzyme RNA polymerase phụ thuộc DNA. |
| Ức chế chuyển hóa acid folic | Sulfonamide (Sulfamethoxazole), Trimethoprim | Ức chế cạnh tranh các enzyme trong chu trình tổng hợp folate, ngăn tổng hợp purine và thymidylate cần cho DNA. |
| Phá hủy cấu trúc màng tế bào | Polymyxin (Colistin), Lipopeptide (Daptomycin) | Tương tác với phân tử lipopolysaccharide (LPS) ở màng ngoài vi khuẩn Gram âm, làm rò rỉ các thành phần nội bào sống còn. |
Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
Dưới áp lực chọn lọc của việc sử dụng thuốc, vi khuẩn đã tiến hóa hàng loạt cơ chế đối kháng đa dạng (Davies & Davies, 2010):
- Tiết enzyme phân hủy hoặc biến đổi thuốc: Sinh các enzyme beta-lactamase (bao gồm ESBL và Carbapenemase), các enzyme biến đổi aminoglycoside làm mất hoạt tính của phân tử thuốc.
- Biến đổi đích tác dụng (Target modification): Đột biến gen mã hóa PBP (như cơ chế mecA ở tụ cầu vàng MRSA) hoặc biến đổi tiểu phần ribosome khiến thuốc không còn khả năng liên kết.
- Bơm tống thuốc tích cực (Efflux pumps): Các phức hợp protein xuyên màng chủ động bơm phân tử kháng sinh ra ngoài tế bào, duy trì nồng độ thuốc nội bào luôn dưới ngưỡng tác dụng.
- Giảm tính thấm màng ngoài: Đóng hoặc giảm biểu hiện các kênh porin trên màng ngoài của vi khuẩn Gram âm, ngăn cản thuốc khuếch tán vào bên trong.
Khủng hoảng kháng thuốc và chiến lược ứng phó toàn cầu
Sự xuất hiện tràn lan của các chủng siêu vi khuẩn kháng đa thuốc đe dọa vô hiệu hóa các phương pháp điều trị hiện đại (Lewis, 2013):
- Chương trình Quản lý sử dụng Kháng sinh: Tối ưu hóa việc lựa chọn thuốc, liều lượng, đường dùng và thời gian điều trị nhằm tối đa hóa hiệu quả lâm sàng và hạn chế áp lực chọn lọc kháng thuốc.
- Phát triển các liệu pháp kháng khuẩn thế hệ mới: Ứng dụng liệu pháp thực khuẩn thể (Bacteriophage therapy), các peptide kháng khuẩn tự nhiên và khai thác vi sinh vật chưa nuôi cấy được bằng công nghệ chip iChip (Lewis, 2013).
- Nâng cao nhận thức cộng đồng: Nghiêm cấm mua bán thuốc kháng sinh không có đơn của bác sĩ và chấm dứt việc lạm dụng kháng sinh làm chất kích thích tăng trọng trong chăn nuôi nông nghiệp.