Carbapenemase là gì? Các công bố khoa học về Carbapenemase

Carbapenemase là gì?

Carbapenemase là một nhóm enzyme β-lactamase đặc biệt có khả năng phân hủy carbapenem — dòng kháng sinh mạnh và phổ rộng nhất trong nhóm β-lactam. Các enzyme này vô hiệu hóa hoạt tính kháng sinh bằng cách phá vỡ vòng β-lactam, cấu trúc quan trọng trong cơ chế tác động của carbapenem. Carbapenemase thường được sản sinh bởi các vi khuẩn Gram âm như Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae và Acinetobacter baumannii.

Sự xuất hiện của carbapenemase gây ra mối đe dọa lớn trong điều trị lâm sàng vì nó làm mất tác dụng của “phương án cuối cùng” trong kháng sinh trị liệu. Vi khuẩn mang enzyme này thường đồng thời kháng lại nhiều loại kháng sinh khác, gây nên tình trạng vi khuẩn đa kháng (MDR), cực kỳ khó điều trị và kiểm soát.

Vị trí của carbapenem trong điều trị

Carbapenem bao gồm các hoạt chất như imipenem, meropenem, ertapenem và doripenem. Đây là những kháng sinh phổ rộng nhất, hiệu quả đối với cả vi khuẩn Gram dương, Gram âm và kỵ khí. Chúng thường được sử dụng trong các ca nhiễm trùng nặng như viêm phổi bệnh viện, nhiễm trùng máu, viêm màng não, nhiễm khuẩn ổ bụng, hoặc nhiễm khuẩn đa kháng ở bệnh nhân nặng.

Chính vì hiệu lực mạnh và phổ kháng khuẩn rộng, carbapenem thường được sử dụng như "tuyến phòng thủ cuối" trong điều trị, đặc biệt khi các thuốc khác thất bại. Tuy nhiên, sự lan rộng của các chủng vi khuẩn sản xuất carbapenemase khiến chiến lược này trở nên ngày càng kém hiệu quả.

Cơ chế hoạt động của carbapenemase

Carbapenemase phá vỡ liên kết trong vòng β-lactam thông qua cơ chế xúc tác hóa học, khiến kháng sinh mất khả năng gắn vào các protein đích (penicillin-binding proteins - PBPs) trên thành tế bào vi khuẩn. Tùy vào nhóm enzyme, cơ chế hoạt động sẽ khác nhau:

• Nhóm A và D (Serine-β-lactamase): Sử dụng gốc serine để tấn công vòng β-lactam và tạo trung gian acyl-enzyme.
• Nhóm B (Metallo-β-lactamase - MBL): Dùng ion kim loại như Zn²⁺ để xúc tác quá trình thủy phân vòng β-lactam mà không hình thành trung gian acyl-enzyme.

Công thức tổng quát cho phản ứng thủy phân:

$R-\beta-lactam + H_2O \xrightarrow{carbapenemase} R-COOH + Inactive\ compound$

Điểm nguy hiểm là phần lớn carbapenemase không bị ức chế bởi các chất ức chế β-lactamase thông thường (clavulanic acid, sulbactam...), khiến chúng rất khó kiểm soát bằng phương pháp truyền thống.

Phân loại carbapenemase

Carbapenemase được chia theo hai hệ thống phân loại phổ biến: hệ thống Ambler dựa trên trình tự protein, và hệ thống theo chức năng (Bush-Jacoby). Theo phân loại Ambler, có ba nhóm chính:

Nhóm A: Serine carbapenemase

• Đại diện tiêu biểu là KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase).
• Hoạt động tốt trên hầu hết các kháng sinh β-lactam.
• Gặp phổ biến ở Mỹ, Trung Quốc, Hy Lạp, Israel.

Nhóm B: Metallo-β-lactamase (MBL)

• Gồm NDM (New Delhi MBL), VIM (Verona integron-encoded MBL), IMP (Imipenemase).
• Cần ion Zn²⁺ cho hoạt động enzyme.
• Không bị ức chế bởi các β-lactamase inhibitor thông thường.
• Gặp nhiều ở Nam Á, Bắc Phi, châu Âu.

Nhóm D: Oxacillinase

• Tiêu biểu là OXA-48 và biến thể như OXA-181, OXA-232.
• Hiệu lực thủy phân carbapenem thấp hơn nhưng phổ biến.
• Thường gặp ở Trung Đông, Thổ Nhĩ Kỳ, Bắc Phi và châu Âu.

Gen mã hóa và lan truyền

Các enzyme carbapenemase được mã hóa bởi các gen nằm trên plasmid, transposon hoặc integron — giúp tăng khả năng di truyền ngang giữa các loài vi khuẩn khác nhau. Các gen phổ biến gồm:

• blaKPC: thường gặp ở K. pneumoniae.
• blaNDM: lần đầu phát hiện năm 2008 tại Ấn Độ.
• blaOXA-48: khó phát hiện bằng các test truyền thống.

Lan truyền nhanh của các gen này khiến các chủng carbapenemase-producing Enterobacteriaceae (CPE) hoặc carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (CRAB) trở thành mối lo ngại toàn cầu. Thông tin chi tiết tại CDC - CRE Overview.

Phát hiện và chẩn đoán

1. Sinh học phân tử

PCR định tính và định lượng (qPCR) cho phép phát hiện chính xác các gen mã hóa carbapenemase. Đây là phương pháp vàng trong xét nghiệm chẩn đoán hiện nay.

2. Phương pháp sinh hóa

• Carba NP test: Kiểm tra pH thay đổi do phân giải vòng β-lactam.
• mCIM/eCIM: Phương pháp cải tiến dùng đĩa meropenem để đánh giá hoạt tính enzyme.
• MALDI-TOF MS: Phân tích trực tiếp sản phẩm thủy phân.

3. Phương pháp miễn dịch

Dùng test nhanh (lateral flow assay) để phát hiện các protein carbapenemase. Một số kit thương mại tiêu biểu như NG CARBA-5, RESIST-5 O.O.K.N.V..

Ảnh hưởng lâm sàng và điều trị

Vi khuẩn sản xuất carbapenemase thường kháng với nhiều nhóm kháng sinh, khiến lựa chọn điều trị rất hạn chế. Một số phác đồ hiện nay bao gồm:

• Phối hợp meropenem với vaborbactam (ức chế KPC).
• Ceftazidime-avibactam (ức chế KPC, OXA-48 nhưng không có hiệu quả với MBL).
• Kết hợp colistin, tigecycline, fosfomycin với aminoglycoside trong các trường hợp nặng.

Việc lựa chọn thuốc cần dựa vào kết quả kháng sinh đồ và xác định loại enzyme cụ thể. Nghiên cứu lâm sàng mới liên tục được cập nhật để đối phó với các chủng siêu kháng thuốc này.

Biện pháp phòng ngừa và kiểm soát

• Sàng lọc định kỳ tại ICU, khoa truyền nhiễm, khoa ghép.
• Tuân thủ nghiêm ngặt vệ sinh tay và cách ly tiếp xúc.
• Giám sát môi trường và thiết bị y tế trong bệnh viện.
• Chương trình giám sát kháng sinh quốc gia và quốc tế như GLASS (WHO), EARS-Net (châu Âu).

Thông tin kiểm soát có thể tham khảo tại ECDC - CPE Surveillance Report.

Liên kết tham khảo

• CDC: Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE)
• NIH: Molecular mechanisms of carbapenem resistance
• FDA: Antimicrobial Resistance
• ECDC: Annual report on CPE
• NG Biotech: NG CARBA-5 Test