Bisphosphonate là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và phân loại Bisphosphonate

Bisphosphonate là nhóm hợp chất hóa học có cấu trúc tương tự pyrophosphate – một chất tự nhiên điều hòa chuyển hóa khoáng trong cơ thể người. Các phân tử bisphosphonate được thiết kế để ức chế hoạt động của tế bào hủy xương (osteoclast), giúp làm chậm quá trình tiêu xương và duy trì mật độ khoáng xương. Chúng là nền tảng trong điều trị các bệnh lý xương như loãng xương, bệnh Paget, tăng calci máu ác tính và di căn xương do ung thư.

Cấu trúc chung của bisphosphonate bao gồm hai nhóm phosphonate ($-PO_3H_2$) gắn vào cùng một nguyên tử carbon trung tâm, tạo thành khung $P-C-P$. Nhờ liên kết này, bisphosphonate bền vững với thủy phân enzyme trong cơ thể và có khả năng gắn mạnh với bề mặt khoáng của mô xương. Sự thay đổi tại nhóm R1 và R2 trên carbon trung tâm tạo ra nhiều dẫn xuất với đặc tính và hiệu lực khác nhau.

Dựa trên thành phần cấu trúc, bisphosphonate được chia thành hai nhóm chính:

• Bisphosphonate không chứa nitrogen (Non-N-BP): như etidronate, clodronate. Cơ chế tác động chủ yếu qua chuyển hóa thành ATP giả gây độc tế bào osteoclast.
• Bisphosphonate chứa nitrogen (N-BP): như alendronate, risedronate, zoledronate. Cơ chế tác động thông qua ức chế enzyme farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS).

Cơ chế tác dụng

Bisphosphonate gắn chọn lọc vào mô xương đang tái cấu trúc, cụ thể là các bề mặt hydroxyapatite. Khi tế bào hủy xương hoạt động, chúng hòa tan lớp khoáng chứa bisphosphonate, sau đó nội hóa các phân tử này. Tùy vào cấu trúc, thuốc sẽ tác động bên trong tế bào theo hai cơ chế chính, làm giảm chức năng hoặc gây chết tế bào hủy xương theo chương trình (apoptosis).

Với nhóm không chứa nitrogen, thuốc được phosphoryl hóa để tạo thành ATP giả có chứa nhóm methylene, làm rối loạn chuyển hóa năng lượng trong osteoclast và gây độc tế bào. Nhóm này có hiệu lực thấp và hiện ít được sử dụng trong điều trị lâm sàng.

Với nhóm chứa nitrogen, cơ chế mạnh hơn là ức chế enzyme farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS) trong chu trình mevalonate, ngăn cản quá trình tổng hợp các isoprenoid như farnesyl-PP và geranylgeranyl-PP. Những chất này cần thiết để prenyl hóa protein G nhỏ trong osteoclast – yếu tố then chốt duy trì bộ xương tế bào và chức năng tiêu xương.

Quy trình sinh tổng hợp bị gián đoạn:

$HMG{-}CoA \rightarrow Mevalonate \rightarrow Isopentenyl{-}PP \rightarrow Farnesyl{-}PP \rightarrow Geranylgeranyl{-}PP$

Sự ức chế tại bước FPPS dẫn đến việc tích lũy mevalonate, ngăn cản sự hoạt hóa của nhiều enzyme GTPase (như Rho, Rac, Rab), làm mất khả năng di chuyển, kết dính và tái hấp thu xương của tế bào hủy xương.

Ứng dụng lâm sàng

Bisphosphonate là nhóm thuốc được chấp thuận rộng rãi trong điều trị bệnh lý xương chuyển hóa, đặc biệt là loãng xương nguyên phát và thứ phát. Chúng cũng được sử dụng để kiểm soát tăng calci máu do ung thư, bệnh Paget xương, và ngăn ngừa các biến cố xương ở bệnh nhân ung thư di căn.

Một số ứng dụng cụ thể và thuốc thường dùng:

• Loãng xương sau mãn kinh: Alendronate, risedronate, ibandronate (uống hoặc tiêm tĩnh mạch).
• Tăng calci máu ác tính: Zoledronate tiêm tĩnh mạch liều đơn.
• Ung thư xương và di căn xương: Zoledronate hoặc pamidronate – giảm đau, giảm gãy xương bệnh lý và ổn định cấu trúc xương.

Cách dùng thuốc tùy thuộc chỉ định và dạng bào chế:

Pharmacokinetics và sinh khả dụng

Sinh khả dụng đường uống của bisphosphonate rất thấp, thường chỉ khoảng 0.7% đến 1% do hấp thu kém tại ống tiêu hóa và bị ảnh hưởng bởi thức ăn, đặc biệt là thực phẩm giàu calci, sắt hoặc magie. Do đó, thuốc cần được dùng khi đói, uống với nhiều nước, và bệnh nhân nên đứng hoặc ngồi thẳng ít nhất 30–60 phút sau uống để giảm nguy cơ kích ứng thực quản.

Sau khi hấp thu, khoảng 50% lượng thuốc được lắng đọng tại xương, đặc biệt là các vị trí tái tạo xương tích cực. Phần còn lại thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng không đổi. Thời gian bán thải trong huyết tương là vài giờ, nhưng thời gian lưu lại trong mô xương có thể kéo dài hàng năm:

• Thời gian bán thải sinh học: đến 10 năm trong mô xương.
• Thải trừ qua thận: không chuyển hóa qua gan.

Khả năng tích tụ trong xương cao giúp duy trì hiệu quả lâu dài nhưng cũng làm tăng nguy cơ tích lũy và tác dụng phụ khi dùng kéo dài mà không theo dõi.

Tác dụng phụ và rủi ro

Mặc dù bisphosphonate là nhóm thuốc hiệu quả cao trong điều trị các bệnh lý xương chuyển hóa, việc sử dụng lâu dài có thể đi kèm với một số tác dụng không mong muốn, từ nhẹ đến nghiêm trọng. Nhóm tác dụng phụ thường gặp liên quan đến đường tiêu hóa bao gồm buồn nôn, khó tiêu, viêm thực quản và loét dạ dày-tá tràng – đặc biệt với các thuốc đường uống như alendronate hoặc risedronate.

Một số tác dụng phụ nghiêm trọng hơn, mặc dù hiếm gặp, đã được ghi nhận trong y văn và thực hành lâm sàng:

• Hoại tử xương hàm (Osteonecrosis of the Jaw – ONJ): xuất hiện chủ yếu ở bệnh nhân ung thư sử dụng liều cao bisphosphonate đường tĩnh mạch. Yếu tố nguy cơ gồm phẫu thuật nha khoa, vệ sinh răng miệng kém, và điều trị phối hợp corticoid.
• Gãy xương đùi không điển hình: thường gặp ở vùng dưới mấu chuyển xương đùi, liên quan đến việc dùng bisphosphonate kéo dài trên 5 năm.
• Hạ calci máu: đặc biệt ở bệnh nhân có suy tuyến cận giáp hoặc thiếu vitamin D, cần theo dõi và bổ sung điện giải đầy đủ.

Do các nguy cơ này, nhiều hướng dẫn điều trị đã đề xuất khái niệm “kỳ nghỉ thuốc” (drug holiday). Theo American Society for Bone and Mineral Research, bệnh nhân có nguy cơ gãy xương thấp sau 3–5 năm dùng bisphosphonate nên ngưng thuốc tạm thời và tái đánh giá định kỳ.

Các thế hệ Bisphosphonate

Sự tiến hóa trong thiết kế cấu trúc bisphosphonate đã dẫn đến ba thế hệ thuốc, khác nhau về hiệu lực, thời gian bán thải và đường dùng. Việc phân loại này giúp lựa chọn thuốc phù hợp với mục tiêu điều trị và nguy cơ của từng bệnh nhân.

Zoledronate là đại diện tiêu biểu cho thế hệ 3 với khả năng giảm nguy cơ gãy xương hông và cột sống chỉ sau một liều truyền mỗi năm. Thuốc có ái lực với mô xương cao và thời gian lưu hành kéo dài, phù hợp với bệnh nhân khó tuân thủ điều trị hàng ngày hoặc hàng tuần.

So sánh với các liệu pháp điều trị khác

Bisphosphonate không phải là lựa chọn duy nhất trong điều trị loãng xương hoặc bệnh xương chuyển hóa. Một số thuốc mới hơn đã được phát triển với cơ chế khác biệt, mang lại hiệu quả tương đương hoặc vượt trội trong một số trường hợp lâm sàng. Việc lựa chọn điều trị cần cá nhân hóa dựa trên nguy cơ, độ tuổi, bệnh nền và khả năng tuân thủ.

• Denosumab: kháng thể đơn dòng chống RANKL, ức chế sự hình thành và hoạt động của tế bào hủy xương. Tiêm dưới da mỗi 6 tháng. Không tích lũy trong xương như bisphosphonate, nhưng hiệu quả mất nhanh sau ngưng thuốc.
• Teriparatide: analog của PTH (parathyroid hormone), kích thích tạo xương mới. Dùng hàng ngày trong 18–24 tháng, chủ yếu cho bệnh nhân có nguy cơ gãy xương rất cao.
• Romosozumab: kháng thể chống sclerostin, vừa tăng tạo xương vừa ức chế tiêu xương. Dùng hàng tháng, chỉ định trong một số tình huống đặc biệt.

So sánh đặc điểm điều trị:

Nghiên cứu mới và triển vọng

Xu hướng nghiên cứu hiện nay tập trung vào tối ưu hóa công thức bào chế và mở rộng chỉ định cho bisphosphonate trong các bệnh lý khác ngoài xương. Một số nghiên cứu đang khảo sát khả năng sử dụng bisphosphonate như chất mang thuốc (drug carrier) trong các hệ dẫn truyền hướng đích đến mô xương, nhờ vào ái lực mạnh với hydroxyapatite.

Ngoài ra, bisphosphonate được thử nghiệm phối hợp với các thuốc chống ung thư để kiểm soát di căn xương, hoặc phối hợp với vitamin D, statin nhằm tăng hiệu quả điều trị. Các dạng bào chế mới như nano-bisphosphonate hoặc prodrug dạng tiêm kéo dài cũng đang được phát triển.

Một số thử nghiệm lâm sàng đáng chú ý:

• NCT03455577 – Đánh giá hiệu quả của zoledronate phối hợp denosumab ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn xương.
• NCT04194304 – Nghiên cứu bisphosphonate bọc polymer hướng đích trong điều trị viêm khớp thoái hóa.
• Xem thêm tại https://clinicaltrials.gov/.

Tài liệu tham khảo

1. Russell, R.G.G., Watts, N.B., Ebetino, F.H., Rogers, M.J. (2008). Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporosis International, 19(6), 733–759. https://doi.org/10.1007/s00198-007-0540-8
2. National Osteoporosis Foundation. Bisphosphonates. https://www.nof.org/patients/treatment/medication-options/bisphosphonates/
3. Drugs.com. Bisphosphonates. https://www.drugs.com/drug-class/bisphosphonates.html
4. NIH Clinical Trials. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=bisphosphonate
5. Khosla, S., Shane, E. (2016). A crisis in the treatment of osteoporosis. Journal of Bone and Mineral Research, 31(8), 1485–1487. https://doi.org/10.1002/jbmr.2888