Bạch cầu là gì? Các công bố khoa học về Bạch cầu

Mặc dù phân tích biểu hiện RNA toàn bộ hệ gen đã trở thành một công cụ thường xuyên trong nghiên cứu y sinh, việc rút ra hiểu biết sinh học từ thông tin đó vẫn là một thách thức lớn. Tại đây, chúng tôi mô tả một phương pháp phân tích mạnh mẽ gọi là Phân tích Làm giàu Bộ gen (GSEA) để diễn giải dữ liệu biểu hiện gen. Phương pháp này đạt được sức mạnh của nó bằng cách tập trung vào các bộ gen, tức là các nhóm gen chia sẻ chức năng sinh học chung, vị trí nhiễm sắc thể hoặc sự điều hòa. Chúng tôi chứng minh cách GSEA cung cấp những hiểu biết sâu sắc vào một số tập dữ liệu liên quan đến ung thư, bao gồm bệnh bạch cầu và ung thư phổi. Đáng chú ý, trong khi phân tích từng gen cho thấy ít giống nhau giữa hai nghiên cứu độc lập về sự sống sót của bệnh nhân ung thư phổi, GSEA lại tiết lộ nhiều con đường sinh học chung. Phương pháp GSEA được hiện thực hóa trong một gói phần mềm miễn phí, cùng với một cơ sở dữ liệu ban đầu gồm 1.325 bộ gen định nghĩa sinh học.

Một mô hình khảm lỏng được trình bày về tổ chức và cấu trúc thô của các protein và lipid trong màng sinh học. Mô hình này phù hợp với các giới hạn áp đặt bởi nhiệt động lực học. Trong mô hình này, các protein có vai trò quan trọng trong màng là một tập hợp không đồng nhất các phân tử hình cầu, mỗi phân tử được sắp xếp theo cấu trúc amphipathic , tức là, với các nhóm ion và cực mạnh nhô ra khỏi màng vào pha nước, và các nhóm không phân cực chủ yếu bị chôn vùi trong phần nội địa kỵ nước của màng. Các phân tử hình cầu này được lồng một phần trong ma trận phospholipid. Phần lớn phospholipid được tổ chức thành một lớp kép lỏng không liên tục, mặc dù một phần nhỏ của lipid có thể tương tác cụ thể với các protein màng. Do đó, cấu trúc khảm lỏng tương tự về mặt hình thức như một dung dịch có hướng hai chiều của các protein (hoặc lipoprotein) toàn phần trong dung môi lớp lipid phospho nhớt. Các thí nghiệm gần đây với nhiều kỹ thuật khác nhau và nhiều hệ màng khác nhau đều phù hợp với và góp phần bổ sung nhiều chi tiết cho mô hình khảm lỏng. Do đó, có vẻ hợp lý để đề xuất các cơ chế khả dĩ cho các chức năng màng và các hiện tượng do màng trung gian dưới ánh sáng của mô hình. Là ví dụ, các cơ chế có thể khảo nghiệm bằng thực nghiệm đang được đề xuất để giải thích các biến đổi trên bề mặt tế bào trong chuyển hóa ác tính và các hiệu ứng cộng tác thể hiện trong tương tác của màng với các ligand cụ thể.

Ghi chú thêm trong bản in : Kể từ khi bài báo này được viết, chúng tôi đã thu được bằng chứng siêu vi cấu trúc electron rằng các vị trí liên kết concanavalin A trên các màng của virus SV40 biến đổi nguyên bào sợi chuột (tế bào 3T3) có mật độ tập trung nhiều hơn so với các vị trí trên màng tế bào bình thường, như tiên đoán bởi giả thuyết biểu diễn trong Hình 7B. Cũng đã xuất hiện một nghiên cứu của Taylor
et al.
cho thấy các hiệu ứng đáng kể được tạo ra trên bạch cầu lympho khi bổ sung các kháng thể nhắm vào các phân tử miễn dịch bề mặt của chúng. Các kháng thể gây ra sự tái phân bố và ẩm bào của các phân tử miễn dịch bề mặt này, do đó trong khoảng 30 phút ở 37°C, các phân tử miễn dịch bề mặt hoàn toàn bị loại ra khỏi màng. Những hiệu ứng này không xảy ra, tuy nhiên, nếu các kháng thể hoá trị đôi được thay thế bằng các đoạn Fab hoá trị đơn của chúng hoặc nếu các thí nghiệm kháng thể được thực hiện ở 0°C thay vì 3°C. Những kết quả này và các kết quả liên quan khác mạnh mẽ chỉ ra rằng các kháng thể bivalen tạo ra sự tập hợp của các phân tử miễn dịch bề mặt ở cấu trúc mặt phẳng của màng, điều này chỉ xảy ra nếu các phân tử miễn dịch có thể tự do khuếch tán trong màng. Sự tập hợp sau đó kích hoạt ẩm bào các thành phần màng bằng một cơ chế chưa được biết đến. Những biến đổi màng như vậy có thể có tầm quan trọng rất lớn trong việc kích thích phản ứng kháng thể đối với kháng nguyên, cũng như trong các quá trình khác của sự phân hóa tế bào.

Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) về các khối u của các mô huyết học và bạch huyết lần cuối được cập nhật vào năm 2008. Kể từ đó, đã có nhiều tiến bộ trong việc xác định các dấu hiệu sinh học độc đáo liên quan đến một số khối u tủy và bạch cầu cấp tính, chủ yếu xuất phát từ phân tích diễn giải gen và giải trình tự thế hệ tiếp theo, có thể cải thiện đáng kể tiêu chí chẩn đoán cũng như độ liên quan về tiên lượng của các thực thể hiện đang được bao gồm trong phân loại của WHO và cũng gợi ý về những thực thể mới cần được thêm vào. Do đó, có một nhu cầu rõ ràng về việc sửa đổi phân loại hiện tại. Các sửa đổi đối với các danh mục bệnh u tủy và bạch cầu cấp tính sẽ được công bố trong một tài liệu riêng vào năm 2016 và phản ánh sự đồng thuận ý kiến của các nhà bệnh học huyết học, huyết học học, bác sĩ ung bướu và bác sĩ di truyền học. Ấn bản năm 2016 đại diện cho một sự sửa đổi của phân loại trước đó hơn là một phân loại hoàn toàn mới và cố gắng kết hợp các dữ liệu lâm sàng, tiên lượng, hình thái, miễn dịch định danh và di truyền mới nổi lên kể từ ấn bản trước. Các thay đổi lớn trong phân loại và lý do của chúng được trình bày ở đây.

Bạch cầu phản ứng với lipopolysaccharide (LPS) ở nồng độ nano gram trên mililit bằng cách tiết ra cytokine như yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α). Tiết ra quá mức TNF-α gây sốc nội độc tố, một biến chứng nhiễm trùng có khả năng gây tử vong lớn. LPS trong máu nhanh chóng liên kết với protein huyết thanh, protein liên kết lipopolysaccharide (LBP) và các phản ứng tế bào với mức độ LPS sinh lý phụ thuộc vào LBP. CD14, một kháng nguyên biệt hóa của bạch cầu đơn nhân, đã được phát hiện liên kết với các phức hợp LPS và LBP, và việc chặn CD14 bằng kháng thể đơn dòng đã ngăn cản việc tổng hợp TNF-α bởi máu toàn thể được ủ với LPS. Do đó, LPS có thể kích thích các phản ứng bằng cách tương tác với một protein liên kết hòa tan trong huyết thanh, sau đó liên kết với protein bề mặt tế bào CD14.

Nghiên cứu hiện tại chứng minh rằng bạch cầu đơn nhân người được kích hoạt bằng lipopolysaccharides (LPS) có khả năng sản xuất mức cao interleukin 10 (IL-10), trước đây được gọi là yếu tố ức chế tổng hợp cytokine (CSIF), phụ thuộc vào liều lượng. IL-10 có thể được phát hiện 7 giờ sau khi kích hoạt bạch cầu đơn nhân và mức tối đa của sự sản xuất IL-10 được quan sát sau 24-48 giờ. Những động học này chỉ ra rằng việc sản xuất IL-10 bởi bạch cầu đơn nhân người tương đối muộn so với sự sản xuất IL-1 alpha, IL-1 beta, IL-6, IL-8, yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF alpha), và yếu tố kích thích thuộc địa bạch cầu trung tính (G-CSF), tất cả đều được tiết ra ở mức cao từ 4-8 giờ sau khi kích hoạt. Việc sản xuất IL-10 bởi bạch cầu đơn nhân được kích hoạt bởi LPS, tương tự như của IL-1 alpha, IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF alpha, yếu tố kích thích thuộc địa bạch cầu đại thực bào (GM-CSF), và G-CSF, bị ức chế bởi IL-4. Hơn nữa, chúng tôi chứng minh rằng IL-10, được thêm vào bạch cầu đơn nhân, khi được kích hoạt bởi interferon gamma (IFN-gamma), LPS, hoặc các tổ hợp của LPS và IFN-gamma vào đầu giai đoạn nuôi cấy, giảm mạnh sản xuất IL-1 alpha, IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF alpha, GM-CSF, và G-CSF ở mức phiên mã. Viral-IL-10, với các hoạt động sinh học tương tự trên tế bào người, cũng ức chế sản xuất TNF alpha và GM-CSF bởi bạch cầu đơn nhân sau khi kích hoạt LPS. Kích hoạt bạch cầu đơn nhân bằng LPS với sự hiện diện của các kháng thể đơn dòng trung hòa anti-IL-10 dẫn đến sản xuất một lượng cytokine lớn hơn so với điều trị chỉ với LPS, chỉ ra rằng IL-10 được sản xuất nội sinh đã ức chế sản xuất IL-1 alpha, IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF alpha, GM-CSF, và G-CSF. Ngoài ra, IL-10 có tác động tự điều hòa vì nó ức chế mạnh mẽ sự tổng hợp mRNA IL-10 trong bạch cầu đơn nhân được kích hoạt bằng LPS. Hơn nữa, IL-10 được sản xuất nội sinh được tìm thấy là chịu trách nhiệm cho việc giảm biểu hiện phức hợp hòa hợp mô chính II (MHC) sau khi bạch cầu đơn nhân được kích hoạt với LPS. Tóm lại, kết quả của chúng tôi chỉ ra rằng IL-10 có tác động điều hòa quan trọng trên các đáp ứng miễn dịch và viêm nhiễm do khả năng của nó làm giảm biểu hiện phức hợp MHC II và ức chế sản xuất các cytokine gây viêm bởi bạch cầu đơn nhân.

Các tiêu chí chuẩn hóa để chẩn đoán và đánh giá phản ứng là cần thiết để diễn giải và so sánh các thử nghiệm lâm sàng cũng như để phê duyệt các tác nhân điều trị mới bởi các cơ quan quản lý. Do đó, một Nhóm làm việc được tài trợ bởi Viện Ung thư Quốc gia (NCI-WG) về bệnh bạch cầu lympho mãn tính (CLL) đã công bố hướng dẫn cho thiết kế và thực hiện các thử nghiệm lâm sàng cho bệnh nhân mắc CLL vào năm 1988, và được cập nhật vào năm 1996. Trong thập kỷ qua, đã có những tiến bộ đáng kể trong việc xác định các dấu ấn tiên lượng mới, các thông số chẩn đoán và các lựa chọn điều trị. Điều này đã thúc đẩy Hội thảo Quốc tế về Bệnh bạch cầu lympho mãn tính (IWCLL) đưa ra các khuyến nghị cập nhật cho việc quản lý CLL trong các thử nghiệm lâm sàng và thực hành chung.

Trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống, bạch cầu trung tính phóng thích các phức hợp peptide/DNA tự thân kích hoạt tế bào tua tua dạng huyết tương và hình thành kháng thể tự phát.

Interleukin‐8 (IL‐8) thuộc về một họ các cytokine nhỏ, có cấu trúc liên quan đến nhau tương tự như yếu tố tiểu cầu 4. Nó được sản xuất bởi các đại thực bào và tế bào trung mô khi có kích thích viêm (ví dụ: interleukin‐1 hoặc yếu tố hoại tử khối u) và kích hoạt các bạch cầu trung tính, gây ra chemotaxis, exocytosis và bùng nổ hô hấp. Trong cơ thể, IL‐8 kích thích sự tích tụ mạnh mẽ của bạch cầu trung tính tại địa điểm tiêm. Năm cytokine kích hoạt bạch cầu trung tính, tương tự như IL‐8 về cấu trúc và chức năng, đã được xác định gần đây. IL‐8 và các cytokine liên quan được sản xuất ở một số mô trong trường hợp nhiễm trùng, viêm, thiếu máu cục bộ, chấn thương, v.v., và được cho là nguyên nhân chính gây ra sự tích tụ bạch cầu trung tính tại chỗ.