Allopurinol là gì? Các công bố khoa học về Allopurinol

Định nghĩa và cơ chế tác dụng

Allopurinol là chất ức chế cạnh tranh chọn lọc của enzyme xanthine oxidase, ngăn chặn quá trình oxy hóa hypoxanthine thành xanthine và xanthine thành acid uric. Cơ chế này làm giảm nồng độ acid uric huyết thanh, từ đó ngăn ngừa tình trạng kết tủa tinh thể urat trong khớp và mô mềm.

Phân tử allopurinol có công thức $C_{5}H_{4}N_{4}O$, cấu trúc tương tự hypoxanthine, nhờ vậy gắn lên vị trí hoạt động của xanthine oxidase với ái lực lớn hơn substrate tự nhiên. Điều này dẫn đến ức chế hồi phục enzyme, giảm sản sinh gốc superoxide và các loại oxy phản ứng (ROS) đi kèm.

Allopurinol còn được chuyển hóa bởi xanthine oxidase thành oxypurinol (alloxanthine) có tác dụng ức chế enzyme kéo dài hơn. Oxypurinol chịu trách nhiệm duy trì hoạt tính dược lý trong cơ thể và có thời gian bán hủy huyết tương dài hơn so với allopurinol ban đầu.

Dược động học

Allopurinol hấp thu nhanh qua đường uống với sinh khả dụng khoảng 80–90 %, đạt nồng độ đỉnh (Cmax) trong huyết tương sau 1–2 giờ khi uống cùng bữa ăn hoặc rỗng dạ dày (PubChem). Thời gian bán thải của allopurinol ngắn, khoảng 1–2 giờ, trong khi oxypurinol có thời gian bán thải 18–30 giờ, cho phép duy trì nồng độ ức chế liên tục.

Thể tích phân bố (Vd) của allopurinol khoảng 1.6 L/kg, phân bố rộng vào các mô, bao gồm khớp và mô mềm nơi hình thành tinh thể acid uric. Khoảng 20–30 % allopurinol gắn với protein huyết tương, trong khi oxypurinol có độ gắn thấp hơn, dễ thải qua thận.

Allopurinol và oxypurinol chủ yếu thải trừ qua thận, hơn 70 % liều uống được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng oxypurinol. Ứng dụng lâm sàng yêu cầu điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận (theo độ thanh thải creatinine) để tránh tích tụ và độc tính.

Chỉ định lâm sàng

Allopurinol được chỉ định chính trong điều trị gout mạn tính, giúp hạ nồng độ acid uric huyết thanh dưới 6 mg/dL, ngăn ngừa cơn gout cấp và làm tan tophi. Hội đồng EULAR khuyến cáo sử dụng allopurinol là thuốc đầu tay để điều trị duy trì trong gout mạn (Richette P. et al., Ann Rheum Dis. 2016).

Trong sỏi thận do urat, allopurinol giảm bão hòa acid uric trong nước tiểu, hỗ trợ ngăn chặn hình thành sỏi mới và làm tan dần sỏi nhỏ. Liều điều trị thường kết hợp với tăng lưu lượng nước tiểu và kiềm hóa nước tiểu.

Allopurinol cũng được sử dụng để dự phòng hội chứng ly giải u cấp tính (tumor lysis syndrome) ở bệnh nhân ung thư đang hóa trị, giúp kiểm soát tăng đột ngột acid uric máu và tránh suy thận cấp tính do lắng đọng tinh thể urat.

Liều dùng và cách dùng

Liều khởi đầu thường là 100 mg/ngày, sau đó tăng dần 100 mg mỗi tuần cho đến khi đạt mục tiêu acid uric <6 mg/dL hoặc liều tối đa 300–600 mg/ngày, chia làm 1–2 lần tùy mức độ nặng. Bệnh nhân suy thận cần khởi liều thấp hơn (50–100 mg/ngày) và điều chỉnh theo độ thanh thải creatinine.

Uống allopurinol sau bữa ăn hoặc ngay sau khi ăn để giảm kích ứng tiêu hóa. Bệnh nhân được khuyên uống nhiều nước (2–3 L/ngày) và theo dõi định kỳ nồng độ acid uric huyết thanh sau 2–4 tuần khởi trị để điều chỉnh liều.

Trong giai đoạn cơn gout cấp, không khởi allopurinol ngay để tránh làm nặng cơn cấp. Thay vào đó, điều trị cơn cấp bằng NSAIDs, colchicine hoặc steroids, sau đó bắt đầu allopurinol khi cơn ổn định.

Tương tác thuốc

Allopurinol ức chế xanthine oxidase không chỉ làm giảm acid uric mà còn ảnh hưởng đến chuyển hóa của nhiều thuốc khác. Phối hợp với mercaptopurine hoặc azathioprine (thuốc ức chế miễn dịch) có thể dẫn đến tích tụ chất trung gian độc do giảm chuyển hóa, đòi hỏi giảm liều 25–75 % hoặc ngừng sử dụng một trong hai thuốc (FDA).

Các thuốc chống ung thư như capecitabine hoặc fludarabine cũng tương tác với allopurinol, làm tăng độc tính huyết học. Đồng thời, điều trị phối hợp ciclosporin hoặc amoxicillin có thể đẩy nhanh xuất hiện phát ban da do cơ chế miễn dịch chéo.

• Mercaptopurine/Azathioprine: giảm chuyển hóa → tăng độc tính tủy xương.
• Capecitabine: chuyển hóa sang 5-FU tăng → buồn nôn, tiêu chảy nặng.
• Ciclosporin: tăng nồng độ ciclosporin → độc tính thận.

Tác dụng phụ và chống chỉ định

Tác dụng không mong muốn thường gặp gồm phát ban nhẹ, tiêu chảy, buồn nôn và tăng men gan. Phát ban da xuất hiện ở 2–5 % bệnh nhân, thường tự giới hạn sau 1–2 tuần hoặc giảm khi giảm liều.

Các biến chứng hiếm nhưng nghiêm trọng cần lưu ý:

• Hội chứng Stevens–Johnson/Blister da ly bì: tỉ lệ <0,1 %, khởi phát sau 1–4 tuần điều trị, đe dọa tính mạng nếu không ngừng thuốc kịp thời.
• Suy tủy xương: hiếm gặp, biểu hiện giảm bạch cầu, tiểu cầu và hồng cầu; cần công thức máu định kỳ.
• Viêm gan nặng: men ALT/AST tăng >5 lần giới hạn bình thường, có thể dẫn đến suy gan cấp.

Chống chỉ định tuyệt đối:

• Dị ứng đã biết với allopurinol hoặc bất kỳ thành phần nào của viên.
• Suy tim, suy thận không kiểm soát, không thể theo dõi nồng độ oxypurinol.
• Phụ nữ có thai và cho con bú chỉ khi lợi ích vượt trội so với nguy cơ.

Cơ chế đề kháng và gen di truyền

Đột biến HLA-B*58:01 là yếu tố di truyền quan trọng gây tăng nguy cơ phát ban nặng khi dùng allopurinol. Tần suất alen này cao ở người gốc Hàn (12–15 %), Đài Loan (20 %) và Thái Lan (7–10 %), do đó khuyến cáo xét nghiệm trước điều trị ở những quần thể này (PharmGKB).

Thiếu hụt enzyme xanthine oxidase bẩm sinh rất hiếm, có thể làm thay đổi chuyển hóa allopurinol và oxypurinol, cần điều chỉnh liều đặc biệt. Các đa hình khác của gen XO cũng đang được nghiên cứu để giải thích biến đổi cá thể trong dược động học.

Sử dụng đặc biệt

Ở bệnh nhân suy thận mạn (độ thanh thải creatinine <30 mL/phút), allopurinol tích tụ dễ gây độc tính. Khởi liều 50 mg/ngày, tăng từ từ 50 mg mỗi 2–4 tuần, đồng thời theo dõi nồng độ oxypurinol trong huyết tương để duy trì nồng độ 50–100 µmol/L.

Người cao tuổi (≥75 tuổi) có độ thanh thải thận giảm sinh lý, dễ gặp tương tác và biến chứng. Liều khởi đầu 50 mg/ngày, không vượt quá 300 mg/ngày, với kiểm tra chức năng gan–thận hàng tháng trong 3 tháng đầu.

Phụ nữ mang thai và cho con bú: dữ liệu nhân chứng hạn chế. Only use when benefit outweighs risk. If necessary, monitor thai nhi và trẻ sơ sinh kỹ lưỡng, đặc biệt xem xét tổn thương gan và phát triển thần kinh.

Theo dõi và giám sát điều trị

Xác định acid uric huyết thanh trước khi khởi trị và theo dõi sau 2–4 tuần, mục tiêu <6 mg/dL. Nếu không đạt, tăng liều dần hoặc thêm thuốc hạ acid uric khác như febuxostat.

Công thức máu và chức năng gan–thận cần kiểm tra định kỳ 1–3 tháng/lần trong 6 tháng đầu, sau đó 6 tháng/lần. Phát hiện sớm giảm bạch cầu, tăng transaminase hoặc bất thường điện giải giúp điều chỉnh kịp thời.

Triển vọng nghiên cứu

Các nghiên cứu đang phát triển allopurinol dạng giải phóng kéo dài (XR) nhằm duy trì nồng độ ổn định, giảm liều uống hàng ngày và cải thiện tuân thủ. Công nghệ bao phủ hạt và nhũ tương polymer cho phép kiểm soát phóng thích trong 24–48 giờ.

Nghiên cứu kết hợp allopurinol với chất ức chế URAT1 (lesinurad) tạo phác đồ phối hợp dual-mechanism, đồng thời giảm đào thải tái hấp thu urat tại thận và giảm tổng hợp. Các thử nghiệm lâm sàng pha III cho thấy giảm acid uric vượt trội so với đơn trị liệu (PMID 31099707).

Ứng dụng dược di truyền để cá thể hóa liều allopurinol dựa trên gen HLA và đa hình XO hứa hẹn giảm tối đa biến cố da nặng và tối ưu hóa hiệu quả. Sự phát triển của thuật toán trí tuệ nhân tạo trong phân tích điện toán hồ sơ bệnh nhân giúp dự đoán phản ứng thuốc trước khi điều trị.

Tài liệu tham khảo

1. PubChem. Allopurinol. 2024. Link
2. U.S. Food and Drug Administration. Allopurinol Drug Label. 2023. Link
3. Stamp LK, et al. Allopurinol hypersensitivity: Investigating the role of HLA-B*58:01. Arthritis Rheumatol. 2016.
4. Yang L, et al. Lesinurad and allopurinol combination therapy for gout. Arthritis Res Ther. 2019.
5. Richette P., et al. EULAR recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2016.