Acetylcholine là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Khái niệm và lịch sử nghiên cứu Acetylcholine

Acetylcholine (ACh) là chất dẫn truyền thần kinh chính trong hệ cholinergic, đóng vai trò trung gian hóa học giữa các tế bào thần kinh và các cơ quan đích. ACh được tổng hợp từ choline và acetyl-CoA, sau đó được giải phóng vào khe synap để kích hoạt thụ thể cholinergic trên màng sau synap.

Năm 1921, Otto Loewi lần đầu tiên chứng minh sự tồn tại của tín hiệu hóa học trong dẫn truyền thần kinh bằng thí nghiệm trên tim ếch, mối liên hệ giữa thần kinh phế vị và nhịp tim, mở ra kỷ nguyên nghiên cứu dẫn truyền thần kinh hóa học (ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2923652/). Công trình này được trao giải Nobel Sinh lý – Y khoa năm 1936.

• 1921: Thí nghiệm “tim ếch” của Loewi chứng minh “Vagusstoff”.
• 1926: Khái niệm “neurotransmitter” được đề xuất.
• 1936: Giải Nobel cho Loewi và Henry Dale về dẫn truyền thần kinh hóa học.

Trong suốt thế kỷ XX, vai trò của ACh tiếp tục được mở rộng: từ điều hòa chức năng vân động cơ vân, đến tham gia học tập, trí nhớ và giấc ngủ. Công nghệ hiện đại như kính hiển vi điện tử và xét nghiệm enzyme đã giúp làm sáng tỏ cơ chế tổng hợp, phân hủy và tái hấp thu ACh.

Cấu trúc hóa học và tính chất phân tử

Acetylcholine là este của acetic acid và choline, với công thức phân tử $C_{7}H_{16}NO_{2}^{+}$ và khối lượng phân tử 146,21 g/mol. Phân tử chứa nhóm ammoni bậc bốn mang điện tích dương, giúp ACh hoà tan tốt trong môi trường nước.

Tính chất vật lý chính:

Mức độ ổn định của ACh trong dung dịch sinh học thấp do dễ bị thủy phân, điều này ảnh hưởng đến thời gian tín hiệu tại khe synap và yêu cầu phân hủy nhanh bởi enzyme acetylcholinesterase.

Tổng hợp sinh học và phân hủy

Tổng hợp ACh diễn ra tại đầu tận neuron cholinergic nhờ enzyme choline acetyltransferase (ChAT), phản ứng giữa choline và acetyl-CoA. Quá trình này diễn ra trong bào tương cuối trục và mức độ ChAT quyết định khả năng tổng hợp ACh của tế bào.

• Choline: Tái hấp thu từ khe synap qua transporter CHT1.
• Acetyl-CoA: Sản phẩm chuyển hóa trong ty thể.
• ChAT: Enzyme xúc tác tổng hợp ACh.

Phân hủy ACh xảy ra tức thì trong khe synap dưới tác động của acetylcholinesterase (AChE), tạo choline và acetate. Choline sau đó được vận chuyển ngược vào neuron trước synap để tái tổng hợp, duy trì chu trình chất dẫn truyền.

Sự cân bằng giữa tổng hợp và phân hủy ACh quyết định cường độ và thời gian tín hiệu thần kinh, đồng thời là mục tiêu tác động của nhiều chất ức chế AChE trong điều trị bệnh Alzheimer và giãn cơ.

Thụ thể và cơ chế tín hiệu

Acetylcholine tương tác với hai họ thụ thể chính: nicotinic (nAChR) và muscarinic (mAChR), khác nhau về cấu trúc và cơ chế hoạt hóa. nAChR là kênh ionotropic, có mặt tại khớp thần kinh cơ và hạch tự chủ, cho phép Na+ và K+ đi qua khi được kích hoạt.

• nAChR: Tổ hợp 5 tiểu đơn vị α, β, γ, δ, ε, cho phản ứng nhanh (milliseconds).
• mAChR: G-protein coupled receptor, gồm các subtype M1–M5, điều hòa con đường PLC, cAMP.

mAChR phân bố rộng khắp hệ thần kinh trung ương (M1, M4) và ngoại vi (M2 trên tim, M3 trên cơ trơn và tuyến). Hoạt hóa mAChR dẫn đến thay đổi nồng độ Ca2+ nội bào hoặc điều hòa enzym second messenger, ảnh hưởng đến hoạt động gene và sinh lý tế bào.

Sự cân bằng kích thích qua nAChR và điều hòa qua mAChR tạo nên mạng lưới tín hiệu phức hợp, điều phối chức năng vận động, học tập, trí nhớ và tự chủ sinh lý.

Vai trò sinh lý trong hệ thần kinh và ngoại vi

Trong hệ thần kinh trung ương, Acetylcholine (ACh) tham gia điều hòa học tập và trí nhớ thông qua mạng lưới cholinergic ở vùng hippocampus và vỏ não trước trán. Hoạt hóa thụ thể muscarinic M1 kích thích con đường PLC–IP3, dẫn đến giải phóng Ca2+ nội bào, điều hòa biểu hiện gen và thúc đẩy sinh plastic synap. Đồng thời, ACh qua thụ thể nicotinic tăng tính điện kích của neuron, hỗ trợ truyền tín hiệu nhanh và đồng bộ.

Ở hệ thần kinh ngoại vi, ACh là chất dẫn truyền chính tại khớp thần kinh – cơ (neuromuscular junction), kích hoạt nAChR gây co cơ vân. Trên hệ thống tự chủ, ACh qua muscarinic M2 tại tim giảm nhịp tim bằng cách mở kênh K+, và qua M3 trên cơ trơn phế quản, ruột và mạch máu gây co hoặc giãn tùy mô đích. Sự cân bằng giữa ACh và catecholamine là then chốt cho chức năng tim mạch và tiêu hóa ổn định.

Ý nghĩa lâm sàng và bệnh lý liên quan

Suy giảm chức năng cholinergic được liên kết chặt chẽ với bệnh Alzheimer, nơi nồng độ ACh trong não giảm rõ rệt, dẫn đến mất kết nối synap và sa sút nhận thức. Thuốc ức chế acetylcholinesterase (AChE), như donepezil và rivastigmine, cải thiện tạm thời khả năng nhận thức bằng cách kéo dài thời gian tồn tại của ACh tại khe synap (ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2964756/).

Bệnh Myasthenia Gravis là rối loạn tự miễn khi kháng thể chống nAChR làm giảm số lượng thụ thể tại khớp thần kinh – cơ, gây yếu cơ tiến triển. Chẩn đoán bao gồm xét nghiệm kháng thể và test Tensilon (edrophonium). Trong Parkinson, mất tế bào cholinergic ở đồi thị góp phần rối loạn vận động và giấc ngủ. Các thuốc kháng muscarinic (trihexyphenidyl) được sử dụng hỗ trợ điều trị triệu chứng ngoại tháp.

Ứng dụng dược phẩm và điều trị

• Ức chế AChE: Donepezil, rivastigmine, galantamine được FDA phê duyệt cho Alzheimer; cơ chế kéo dài nồng độ ACh, giảm triệu chứng sa sút nhận thức (fda.gov).
• Agonist muscarinic: Pilocarpine điều trị tăng nhãn áp và hội chứng Sjögren bằng cách kích thích M3 tuyến nước mắt, nước bọt.
• Cholinesterase reactivator: Pralidoxime giải độc organophosphate trong ngộ độc nông dược, tái hoạt hóa AChE đã bị phospho hoá.

Các thuốc đối kháng muscarinic (atropine, scopolamine) được sử dụng trong cấp cứu để đảo ngược tác dụng quá mức ACh, như co thắt phế quản hoặc giảm tiết dịch tiêu hóa. Việc cân bằng các tác nhân cholinergic và anticholinergic đòi hỏi theo dõi chặt chẽ liều lượng và chức năng tim mạch.

Phương pháp phát hiện và định lượng

Định lượng ACh và enzyme liên quan trong mô và dịch sinh học sử dụng nhiều kỹ thuật: sắc ký lỏng hiệu năng cao kết hợp phát hiện điện hóa (HPLC-ED) cho phép đo nồng độ ngưỡng ngàn ng/ml; sắc ký khí–khối phổ (GC–MS) sau derivatization giúp xác định cấu trúc và tạp chất. Sinh học phân tử dùng nhuộm huỳnh quang kháng thể đơn dòng để định vị ChAT và AChE trong mô não người.

Phân tích điện sinh lý (patch-clamp) trên neuron nuôi cấy ghi nhận dòng ion qua nAChR và đáp ứng điện thế màng, cho phép đánh giá tính tác dụng của ligand và độc chất lên chức năng receptor.

Hướng nghiên cứu và triển vọng tương lai

Công nghệ gene therapy tập trung vào tăng biểu hiện ChAT hoặc giảm biểu hiện AChE trong neuron cholinergic bằng vector AAV, hy vọng cải thiện chức năng cholinergic trong các bệnh thoái hóa. Nghiên cứu trên mô hình chuột Alzheimer cho kết quả phục hồi một phần khả năng nhận thức và plastic synap (nature.com).

Thiết kế ligand chọn lọc cao cho từng subtype mAChR (M1–M5) giúp giảm tác dụng phụ ngoài mục tiêu. Các chất chủ vận và đối vận phân tử nhỏ được mô phỏng bằng docking và thành công trong thử nghiệm tiền lâm sàng, mở ra thuốc điều trị mới cho rối loạn thần kinh và tự chủ.

Công nghệ organoid thần kinh và mô phỏng in vitro 3D cho phép khảo sát trực tiếp hoạt động cholinergic trong cấu trúc não mini, hỗ trợ đánh giá độc tính và hiệu quả dược lý. Các nền tảng microfluidics tích hợp neuron cholinergic với tế bào miễn dịch mở ra hướng nghiên cứu tác động neuroinflammation trong bệnh Alzheimer và Parkinson.

Tài liệu tham khảo

1. Loewi, O. “Über humorale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung.” Pflügers Archiv, vol. 189, 1921, pp. 239–242.
2. PubChem. “Acetylcholine.” pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/187.
3. Mesulam, M.-M. “Cholinergic circuitry of the human nucleus basalis and its fate in Alzheimer’s disease.” Journal of Comparative Neurology, vol. 521, no. 18, 2013, pp. 4124–4144.
4. Ballard, C., et al. “Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease.” BMJ, vol. 332, no. 7545, 2006, pp. 1184–1185.
5. FDA. “FDA Approves First Galantamine for Alzheimer’s Disease.” fda.gov.
6. Hegde, M. L., et al. “Gene therapy approaches for Alzheimer’s disease.” Nature Reviews Neurology, vol. 10, no. 8, 2014, pp. 500–511.