Springer Science and Business Media LLC

Ung thư là một bệnh lý đa dạng với nhiều biến thể di truyền. Các dòng chứng cứ đã chỉ ra rằng sự biến đổi số lượng bản sao (CNVs) của một số gen tham gia vào việc phát triển và tiến triển của nhiều loại ung thư thông qua sự thay đổi mức độ biểu hiện gen của từng loại ung thư hoặc nhiều loại ung thư khác nhau. Tuy nhiên, nó vẫn chưa rõ liệu mối tương quan này có phải là một hiện tượng chung giữa nhiều loại ung thư hay không.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã áp dụng một phương pháp sinh tin học tích hợp CNV và biểu hiện gen khác biệt một cách toán học trên 1025 dòng tế bào và 9159 mẫu bệnh nhân để phát hiện mối quan hệ tiềm năng của chúng.

Kết quả của chúng tôi cho thấy có một mối tương quan chặt chẽ giữa CNV và biểu hiện gen khác biệt và số lượng bản sao thể hiện một ảnh hưởng tuyến tính tích cực lên biểu hiện gen cho phần lớn các gen, cho thấy rằng sự biến đổi di truyền tạo ra một hiệu ứng trực tiếp lên mức độ phiên mã gen. Một tập dữ liệu độc lập khác được sử dụng để xác nhận lại mối quan hệ giữa số lượng bản sao và mức độ biểu hiện. Phân tích thêm cho thấy các gen có ảnh hưởng tuyến tính tích cực chung lên biểu hiện gen được nhóm trong những con đường liên quan đến bệnh tật nhất định, điều này gợi ý sự tham gia của CNV vào bệnh sinh của các bệnh lý.

Các gen SDHA, SDHB, SDHC và SDHD mã hóa các tiểu đơn vị của succinate dehydrogenase (succinate: ubiquinone oxidoreductase), một thành phần của cả chu trình Krebs và chuỗi hô hấp ty thể. SDHA, một flavoprotein và SDHB, một protein sắt-lưu huỳnh cùng nhau tạo thành miền xúc tác, trong khi SDHC và SDHD mã hóa các neo màng cho phép phức hợp tham gia vào chuỗi hô hấp như phức hợp II. Các đột biến dòng germline của SDHD và SDHB là nguyên nhân chính của các dạng di truyền của các khối u paraganglioma và pheochromocytoma. Tiểu đơn vị lớn nhất, SDHA, bị đột biến ở những bệnh nhân mắc hội chứng Leigh và teo thị giác khởi phát muộn, nhưng vẫn chưa được xác định là yếu tố trong bệnh ung thư di truyền.

Cơ sở dữ liệu đột biến SDH dựa trên hệ thống Cơ sở dữ liệu Biến thể Mở (Leiden Open Variation Database - LOVD) mới được mô tả. Các biến thể hiện được mô tả trong cơ sở dữ liệu được trích xuất từ tài liệu đã xuất bản và trong một số trường hợp được chú thích để phù hợp với cách đặt tên đột biến hiện tại. Các nhà nghiên cứu cũng có thể gửi trực tiếp các biến thể trình tự mới qua mạng. Kể từ khi xác định SDHD, SDHC và SDHB như những gen ức chế khối u cổ điển vào năm 2000 và 2001, các nghiên cứu từ các nhóm nghiên cứu trên toàn thế giới đã xác định tổng cộng 120 biến thể. Tại đây, chúng tôi giới thiệu tất cả các biến thể trình tự liên quan đến paraganglioma và pheochromocytoma đã được báo cáo trong các gen này, ngoài tất cả các đột biến đã được báo cáo của SDHA. Cơ sở dữ liệu hiện đã có thể truy cập trực tuyến.

Cơ sở dữ liệu đột biến SDH cung cấp một công cụ và tài nguyên quý giá cho các bác sĩ lâm sàng liên quan đến việc điều trị bệnh nhân mắc paraganglioma-pheochromocytoma, các nhà di truyền học lâm sàng cần cái nhìn tổng quan về kiến thức hiện tại, và các nhà di truyền học cũng như các nhà nghiên cứu khác cần một nền tảng vững chắc để tiếp tục khám phá cả hai hội chứng khối u này và các kiểu hình liên quan đến SDHA.

Các biến đổi định tính và định lượng trong DNA ti thể (mtDNA) của con người đã được liên kết với nhiều loại ung thư khác nhau. Đột biến 4,977 bp trong vùng chính của bộ gen ti thể là một trong những đột biến phổ biến nhất liên quan đến nhiều bệnh tật ở người và lão hóa.

Chúng tôi đã tiến hành một nghiên cứu toàn diện về các đặc điểm lâm sàng và mtDNA của 104 bệnh nhân ung thư đại trực tràng ở khu vực Wenzhou, Trung Quốc. Cụ thể, bằng cách sử dụng phương pháp PCR thời gian thực định lượng, chúng tôi đã phân tích đột biến 4,977 bp và nội dung mtDNA trong mô khối u và các vùng không khối u cặp từ những bệnh nhân này.

Chúng tôi nhận thấy rằng đột biến 4,977 bp có khả năng xuất hiện nhiều hơn ở những bệnh nhân trẻ tuổi (≤65 tuổi, p = 0.027). Ở những bệnh nhân có đột biến 4,977 bp, mức độ đột biến giảm khi giai đoạn ung thư tiến triển (p = 0.031). Hơn nữa, số lượng bản sao mtDNA trong mô khối u của bệnh nhân có đột biến này tăng lên, so với mức độ trong mô không khối u lân cận và với mô khối u của những bệnh nhân không có đột biến. Sự gia tăng nội dung mtDNA này tương quan với mức độ đột biến 4,977 bp và giai đoạn ung thư (p < 0.001).

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng đột biến mtDNA 4,977 bp có thể đóng vai trò trong giai đoạn đầu của ung thư đại trực tràng và cũng liên quan đến sự biến đổi nội dung mtDNA trong các tế bào ung thư.