Signal Transduction and Targeted Therapy

HACE1, một E3 ubiquitin-protein ligase, thường bị bất hoạt và đã được chứng minh là một giả thuyết ức chế khối u trong nhiều loại ung thư khác nhau. Tuy nhiên, vai trò của nó trong glioma vẫn còn mờ mịt. Tại đây, chúng tôi quan sát thấy sự gia tăng biểu hiện của HACE1 ở glioma liên quan đến các đối tượng kiểm soát và phát hiện một mối tương quan mạnh mẽ giữa biểu hiện HACE1 cao và tiên lượng xấu ở bệnh nhân có glioma WHO grade III và IV cũng như bệnh nhân glioma độ thấp (LGG) nhận xạ trị. Việc knockdown HACE1 rõ ràng đã ức chế các hành vi ác tính của tế bào glioma, trong khi biểu hiện dị hợp HACE1 đã tăng cường sự phát triển tế bào trong ống nghiệm và trong cơ thể sống. Các nghiên cứu sâu hơn đã chỉ ra rằng HACE1 làm tăng tính ổn định protein của nhân tố erythroid 2 liên quan đến nhân tố 2 (NRF2) bằng cách liên kết cạnh tranh với NRF2 với một E3 ligase khác là KEAP1. Ngoài ra, HACE1 cũng thúc đẩy sự dịch mã mRNA trung gian vị trí vào ribosome nội bào (IRES) của NRF2. Những hiệu ứng này không phụ thuộc vào hoạt động E3 ligase của nó. Cuối cùng, chúng tôi đã chứng minh rằng HACE1 giảm đáng kể mức ROS tế bào bằng cách kích hoạt NRF2, từ đó làm giảm phản ứng của tế bào glioma với bức xạ. Tổng thể, dữ liệu của chúng tôi cho thấy HACE1 gây ra các kiểu hình ác tính tăng cường và giảm độ nhạy bức xạ của tế bào glioma bằng cách kích hoạt NRF2, và chỉ ra rằng nó có thể đóng vai trò như một yếu tố tiên lượng và mục tiêu điều trị tiềm năng trong glioma.

Các rào cản thường trực trong việc phát hiện thuốc mới cho liệu pháp ung thư đã yêu cầu phát triển chiến lược thay thế là tái mục đích thuốc, phát triển các loại thuốc cũ cho các mục đích trị liệu mới. Chiến lược này, với phương pháp tiết kiệm chi phí, mang lại cơ hội hiếm có cho việc điều trị bệnh lý khối u ở người, tạo điều kiện cho việc chuyển giao lâm sàng nhanh chóng. Với sự hiểu biết ngày càng sâu sắc về các đặc điểm chính của ung thư và việc phát triển các phương pháp dựa trên dữ liệu khác nhau, việc tái mục đích thuốc còn thúc đẩy năng suất toàn diện của việc phát hiện thuốc và tập trung hợp lý vào các hợp chất chống khối u được xác định theo mục tiêu. "Kho báu" của các loại thuốc không phải ung thư không nên bị bỏ qua vì chúng có thể nhắm vào không chỉ những điểm yếu đã biết mà còn cả những điểm yếu chưa được biết đến của ung thư. Thực tế, khác biệt với các loại thuốc nhắm mục tiêu, các loại thuốc generic cũ này thường được sử dụng trong chiến lược đa mục tiêu có thể mang lại lợi ích cho bệnh nhân. Trong bài đánh giá này, với mục tiêu chứng minh tiềm năng đầy đủ của việc tái mục đích thuốc, chúng tôi trình bày nhiều loại thuốc không phải ung thư tái mục đích hứa hẹn cho việc quản lý ung thư lâm sàng và phân loại các ứng viên này theo phương pháp sử dụng đề xuất cho liệu pháp đơn trị hoặc liệu pháp phối hợp. Chúng tôi cũng tóm tắt các phương pháp được sử dụng cho việc tái mục đích thuốc và thảo luận về những rào cản chính đối với việc áp dụng phương pháp này.

Chức năng của thụ thể tế bào T (TCR) tương tác với phức hợp phân tử kháng nguyên MHC-peptid dẫn đến những thay đổi ở mức độ phân tử và tế bào trong các tế bào T. Các tín hiệu từ môi trường bên ngoài được chuyển hóa thành nhiều con đường truyền tín hiệu trong tế bào, điều này hỗ trợ trong việc kích hoạt nhiều gen khác nhau với sự hỗ trợ của các yếu tố phiên mã đặc hiệu. Các mạng lưới tín hiệu này lan truyền nhờ vào sự trợ giúp của nhiều enzyme hiệu ứng, chẳng hạn như kinase, phosphatase, và phospholipase. Việc tích hợp các con đường truyền tín hiệu khác biệt này được thực hiện với sự trợ giúp của các protein thích ứng không có chức năng enzym và hoạt động như một giá đỡ cho nhiều tương tác protein-protein khác nhau. Quá trình này hỗ trợ kết nối từ các con đường tín hiệu gần đến xa, do đó đóng góp vào việc kích hoạt hoàn toàn các tế bào T. Bài tổng quan này cung cấp một cái nhìn toàn diện về các phân tử khác nhau tham gia vào việc điều phối tín hiệu từ thụ thể tế bào T, bao gồm cả enzyme và các protein thích ứng, và sẽ thảo luận về vai trò của chúng trong bệnh lý ở người.

Như một mạng lưới tín hiệu được bảo tồn qua tiến hóa, đường truyền tín hiệu Hippo đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh nhiều quá trình sinh học. Do đó, đã có nhiều nỗ lực được thực hiện để hiểu rõ các tín hiệu thượng nguồn ảnh hưởng đến hoạt động của đường truyền tín hiệu Hippo, cũng như các chức năng sinh lý của nó, chẳng hạn như sự gia tăng số lượng tế bào, sự biệt hóa, sự phát triển của cơ quan, sự hình thành phôi và sự tái tạo mô/lành vết thương. Tuy nhiên, sự rối loạn điều tiết của đường truyền tín hiệu Hippo có thể gây ra nhiều loại bệnh, bao gồm ung thư, các bệnh về mắt, bệnh tim mạch, bệnh phổi, bệnh thận, bệnh gan và rối loạn miễn dịch. Do đó, các chiến lược điều trị nhằm vào các thành phần của Hippo bị rối loạn có thể là những phương pháp tiềm năng cho việc điều trị một loạt các bệnh. Ở đây, chúng tôi sẽ xem xét các thành phần chính và các tín hiệu thượng nguồn của đường truyền tín hiệu Hippo, cũng như các chức năng sinh lý quan trọng được điều khiển bởi đường truyền tín hiệu Hippo. Ngoài ra, các bệnh liên quan đến sự thay đổi trong đường truyền tín hiệu Hippo và các liệu pháp tiềm năng nhắm vào các thành phần Hippo cũng sẽ được thảo luận.

Ung thư là một trong những bệnh lý chính đe dọa đến sự sống và sức khỏe con người trên toàn cầu. Biến đổi di truyền biểu hiện là những thay đổi có thể kế thừa trong vật liệu di truyền mà không có bất kỳ thay đổi nào trong trình tự axit nucleic và dẫn đến những thay đổi kiểu hình có thể kế thừa. Các biến đổi di truyền điều hòa nhiều quá trình sinh học, chẳng hạn như sự tăng trưởng, lão hóa và các bệnh khác nhau, bao gồm cả ung thư. Với sự tiến bộ của công nghệ giải trình tự thế hệ tiếp theo, vai trò của các biến đổi RNA trong sự tiến triển của ung thư đã trở nên ngày càng nổi bật và trở thành một điểm nóng trong nghiên cứu khoa học. Bài tổng quan này đã nghiên cứu một số biến đổi RNA phổ biến, chẳng hạn như N⁶-methyladenosine, 5-methylcytosine, và pseudouridine. Sự lắng đọng và vai trò của các biến đổi này trong RNA mã hóa và không mã hóa được tổng kết chi tiết. Dựa trên nền tảng về biến đổi RNA, bài tổng quan này đã tóm tắt biểu hiện, chức năng, cũng như cơ chế phân tử tiềm ẩn của các biến đổi này và các chất điều hòa của chúng trong ung thư, đồng thời thảo luận thêm về vai trò của một số chất ức chế phân tử nhỏ hiện có. Cần có những nghiên cứu sâu hơn về biến đổi RNA và ung thư để mở rộng hiểu biết về di truyền biểu hiện và chẩn đoán, điều trị cũng như tiên lượng ung thư.

Các bệnh nhân mắc viêm gan B mạn tính (CHB) điều trị bằng liệu pháp interferon (IFN)-α thường thể hiện phản ứng huyết thanh HBeAg kém. Do đó, có một nhu cầu cấp thiết về các liệu pháp mới nhằm điều trị CHB. Nghiên cứu này bao gồm hai thử nghiệm lâm sàng, với 130 bệnh nhân CHB, những người chưa bao giờ điều trị; trong thử nghiệm đầu tiên, 92 bệnh nhân đã được phân tích hệ thống ex vivo về biểu hiện thụ thể interleukin-2 (IL-2R) và biểu hiện phân tử ức chế sau khi nhận liệu pháp Peg-IFN-α-2b. Trong thử nghiệm lâm sàng thứ hai của chúng tôi, 38 bệnh nhân không đáp ứng, những người thất bại sau liệu pháp IFN-α, đã được điều trị với hoặc không với IL-2 liều thấp trong vòng 24 tuần. Chúng tôi đã kiểm tra phản ứng tế bào T CD8⁺ đặc hiệu với virus viêm gan B (HBV) và kết quả lâm sàng ở những bệnh nhân này. Mặc dù phần lớn các bệnh nhân đang tham gia liệu pháp Peg-IFN-α-2b đều không đáp ứng, chúng tôi đã quan sát thấy sự giảm biểu hiện CD25 trên tế bào T CD4⁺, cho thấy rằng liệu pháp IFN-α có thể cung cấp cơ sở cho điều trị IL-2 theo chuỗi mà không làm gia tăng các tế bào T điều hòa (Tregs). Sau liệu pháp IL-2 theo chuỗi, chúng tôi đã chứng minh rằng những bệnh nhân không đáp ứng có sự giảm số lượng Tregs và biểu hiện protein chết tế bào theo chương trình 1 (PD-1). Bên cạnh đó, việc sử dụng IL-2 theo chuỗi đã cứu vãn chức năng miễn dịch hiệu quả, liên quan đến sự kích hoạt của protein truyền tín hiệu và kích hoạt phiên mã 1 (STAT1). Quan trọng là, liệu pháp IL-2 đã làm tăng đáng kể tần suất và chức năng của tế bào T CD8⁺ đặc hiệu với HBV, điều này đã dẫn đến những kết quả lâm sàng được cải thiện, bao gồm sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg, ở những bệnh nhân CHB không đáp ứng. Phát hiện của chúng tôi cho thấy liệu pháp IL-2 theo chuỗi có hiệu quả trong việc cứu vãn chức năng miễn dịch ở những bệnh nhân không đáp ứng với CHB kháng trị.

Các nghiên cứu gần đây đã gợi ý rằng việc cấy ghép các tế bào cơ tim từ tế bào gốc pluripotent cảm ứng người (hiPS-CMs) là một phương pháp triển vọng trong điều trị suy tim. Tuy nhiên, những lợi ích lâm sàng tối ưu vẫn bị cản trở bởi tính chưa trưởng thành của hiPS-CMs và các protein do hiPS-CMs tiết ra góp phần vào việc phục hồi các tế bào cơ tim vẫn còn chưa được xác định rõ ràng. Ở đây, chúng tôi đã thiết lập một hệ thống ra hợp chất saponin⁺ được tối ưu hóa để sản xuất hiPS-CMs có các thuộc tính chức năng ổn định trong ống nghiệm và được cấy ghép vào chuột bị suy tim. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy hiệu ứng điều trị được tăng cường từ hiPS-CMs được kích thích tối ưu bằng cách giảm thiểu quá trình tái cấu trúc và rối loạn chức năng tim, các tác động có lợi này đi đôi với việc giảm thiểu cái chết của các tế bào cơ tim và tăng cường angiogenesis. Hơn nữa, hiPS-CMs được kích thích tối ưu có khả năng tập trung tại tim bị tổn thương và tiết ra một lượng lớn PDGF-BB. Hiệu ứng phục hồi của hiPS-CMs được kích thích tối ưu trong các tế bào cơ tim bị tổn thương do thiếu oxy được mô phỏng bởi PDGF-BB nhưng bị ức chế bởi kháng thể trung hòa PDGF-BB, đi kèm với sự thay đổi trong biểu hiện của các protein p-PI3K và p-Akt. Khả năng cao là con đường PI3K/Akt được điều chỉnh bởi PDGF-BB được tiết ra từ hiPS-CMs được kích thích bởi hợp chất này để đạt được hiệu ứng phục hồi cơ tim lâu dài hơn so với hiPS-CMs được kích thích theo tiêu chuẩn. Tổng hợp lại, dữ liệu của chúng tôi rõ ràng cho thấy rằng hiPS-CMs được kích thích bởi hợp chất này thúc đẩy sự phục hồi của các trái tim bị tổn thương qua hành động paracrine. Trong quá trình này, yếu tố paracrine PDGF-BB từ hiPS-CMs được kích thích bởi hợp chất làm giảm tái cấu trúc tim tiêu cực do isoproterenol gây ra, điều này liên quan đến việc cải thiện chức năng tim, và các hiệu ứng này được môi giới bởi con đường PI3K/Akt, cho thấy rằng hiPS-CMs được kích thích tối ưu có thể là một liệu pháp tế bào mới đầy hứa hẹn cho các ứng dụng lâm sàng.

Liquid–liquid phase separation (LLPS) is a novel principle for explaining the precise spatial and temporal regulation in living cells. LLPS compartmentalizes proteins and nucleic acids into micron-scale, liquid-like, membraneless bodies with specific functions, which were recently termed biomolecular condensates. Biomolecular condensates are executors underlying the intracellular spatiotemporal coordination of various biological activities, including chromatin organization, genomic stability, DNA damage response and repair, transcription, and signal transduction. Dysregulation of these cellular processes is a key event in the initiation and/or evolution of cancer, and emerging evidence has linked the formation and regulation of LLPS to malignant transformations in tumor biology. In this review, we comprehensively summarize the detailed mechanisms of biomolecular condensate formation and biophysical function and review the recent major advances toward elucidating the multiple mechanisms involved in cancer cell pathology driven by aberrant LLPS. In addition, we discuss the therapeutic perspectives of LLPS in cancer research and the most recently developed drug candidates targeting LLPS modulation that can be used to combat tumorigenesis.

Liệu pháp miễn dịch được coi là phương pháp điều trị hứa hẹn nhất cho các loại ung thư. Nhiều liệu pháp miễn dịch chống ung thư khác nhau, bao gồm liệu pháp miễn dịch tế bào nhận tạo, vaccine khối u, kháng thể, ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và ức chế nhỏ phân tử, đã đạt được một số thành công nhất định. Trong bài tổng quan này, chúng tôi tóm tắt vai trò của tế bào đại thực bào trong các liệu pháp miễn dịch hiện tại và những lợi thế của việc nhắm mục tiêu vào tế bào đại thực bào. Để hiểu rõ hơn và khai thác tốt hơn loại tế bào này, các đặc điểm phát triển và phân hóa, phân loại, các dấu hiệu điển hình và chức năng của chúng đã được tập hợp ở phần đầu của bài tổng quan. Các chiến lược điều trị dựa trên hoặc kết hợp với tế bào đại thực bào có tiềm năng cải thiện hiệu quả điều trị của các liệu pháp chống ung thư.

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD⁺) và các chuyển hóa của nó hoạt động như những yếu tố điều tiết quan trọng để duy trì các quá trình sinh lý, cho phép các tế bào có tính dẻo dai thích ứng với những thay đổi môi trường bao gồm rối loạn dinh dưỡng, các yếu tố gây độc gen, rối loạn nhịp sinh học, nhiễm trùng, viêm và các chất ngoại lai. Những ảnh hưởng này chủ yếu đạt được thông qua tác động thúc đẩy của NAD⁺ lên các con đường trao đổi chất như là các đồng yếu tố enzym chuyển giao hydro trong các phản ứng oxi hóa-khử. Bên cạnh đó, nhiều enzym phụ thuộc NAD⁺ tham gia vào sinh lý học bằng cách sửa đổi hóa học DNA, RNA và protein sau khi tổng hợp, hoặc giải phóng chất truyền tin thứ hai cyclic ADP-ribose (cADPR) và NAADP⁺. Sự mất cân bằng kéo dài của chuyển hóa NAD⁺ gây rối loạn các chức năng sinh lý, dẫn đến các bệnh bao gồm bệnh chuyển hóa, ung thư, lão hóa và rối loạn thoái hóa thần kinh. Trong bài tổng hợp này, chúng tôi tóm tắt những tiến bộ gần đây trong việc hiểu biết về các cơ chế phân tử của các phản ứng sinh lý được điều chỉnh bởi NAD⁺ đối với các căng thẳng, sự góp mặt của tình trạng thiếu hụt NAD⁺ đối với nhiều bệnh thông qua việc điều chỉnh các mạng lưới giao tiếp tế bào và những hướng đi tiềm năng mới cho can thiệp điều trị.