Molecular Brain

Việc làm sáng tỏ các yếu tố thần kinh và di truyền đóng vai trò trong bệnh tâm thần bị cản trở bởi các phương pháp chẩn đoán lâm sàng hiện tại. Việc xác định và nghiên cứu các endophenotype lâm sàng có thể là một giải pháp, nhưng điều này gặp nhiều thách thức ở đối tượng con người. Tại đây, chúng tôi báo cáo rằng những con chuột mang kiểu hình dị hợp tử với đột biến null của isoform alpha của protein kinase II phụ thuộc canxi/camodulin (alpha-CaMKII+/-) có hành vi rối loạn nghiêm trọng và phát triển nơron bị suy giảm trong gyrus răng cưa (DG). Các bất thường hành vi bao gồm thiếu hụt trí nhớ làm việc nghiêm trọng và nhịp điệu infradian được tăng cường, điều này tương tự như các triệu chứng gặp ở bệnh tâm thần phân liệt, rối loạn tâm trạng lưỡng cực và các rối loạn tâm thần khác. Phân tích transcriptome của vỏ hải mã của những mutant này cho thấy mức độ biểu hiện của hơn 2000 gen đã thay đổi đáng kể. Đặc biệt, trong số 20 gen bị điều chỉnh giảm nhiều nhất, có 5 gen có mức độ biểu hiện rất chọn lọc trong DG. Trong khi số lượng tế bào được kết hợp BrdU trong DG của chuột mutant được tăng hơn 50 phần trăm, số lượng nơron trưởng thành trong DG lại giảm mạnh. Các đặc điểm hình thái và sinh lý của các nơron DG ở những mutant này tương tự một cách đáng kể với các nơron DG chưa trưởng thành ở các loài gặm nhấm bình thường. Hơn nữa, biểu hiện c-Fos trong DG sau khi sốc điện gần như hoàn toàn và chọn lọc bị loại bỏ ở các mutant. Phân cụm thống kê não người sau khi chết bằng cách sử dụng 10 gen biểu hiện khác nhau ở chuột mutant đã được sử dụng để phân loại các cá nhân thành hai cụm, trong đó có một cụm chứa 16 trong số 18 bệnh nhân tâm thần phân liệt. Gần một nửa số probe biểu hiện khác nhau trong cụm giàu tâm thần phân liệt mã hóa các gen có liên quan đến quá trình tạo nơron hoặc di chuyển/trưởng thành nơron, bao gồm calbindin, một dấu hiệu cho nơron DG trưởng thành. Dựa trên những kết quả này, chúng tôi đề xuất rằng "DG chưa trưởng thành" trong giai đoạn trưởng thành có thể gây ra những thay đổi về hành vi và có thể là một ứng cử viên endophenotype đầy hứa hẹn cho bệnh tâm thần phân liệt và các rối loạn tâm thần khác ở người.

α-synuclein (α-syn) là thành phần chính của các thể Lewy (LB) mà xảy ra trong nhiều bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm bệnh Parkinson (PD), sa sút trí tuệ có thể Lewy (DLB) và suy giảm đa hệ thống. Các đột biến hoặc gia tăng α-syn chịu trách nhiệm cho một tập hợp các trường hợp PD gia đình chi phối tự động với tính ưu thế, và sự biểu hiện quá mức gây ra thoái hóa thần kinh và rối loạn vận động ở động vật. Để điều tra cơ chế tích tụ và độc tính của α-syn, chúng tôi đã nghiên cứu mô hình chuột có sự thiếu hụt enzyme lysosomal cathepsin D (CD), và phát hiện sự tích tụ rộng rãi của α-syn nội sinh trong các tế bào thần kinh mà không có sự gia tăng hàm lượng mRNA của α-syn. Ngoài việc suy giảm tự thực bào lớn, sự thiếu hụt CD đã làm giảm hoạt động của proteasome, cho thấy vai trò thiết yếu của chức năng CD lysosomal trong việc điều chỉnh nhiều con đường phân giải protein quan trọng cho sự trao đổi chất của α-syn. Ngược lại, sự biểu hiện quá mức của CD làm giảm sự tích tụ α-syn và bảo vệ thần kinh chống lại cái chết tế bào do sự biểu hiện quá mức α-syn gây ra trong ống nghiệm. Trong mô hình C. elegans, sự thiếu hụt CD làm trầm trọng thêm sự tích tụ α-syn trong khi sự biểu hiện quá mức của CD bảo vệ chống lại thoái hóa thần kinh dopaminergic do α-syn gây ra. CD đột biến với hoạt động enzyme giảm hoặc sự biểu hiện quá mức của các cathepsin B (CB) hoặc L (CL) không có tác dụng bảo vệ trong mô hình giun, cho thấy yêu cầu độc đáo cho CD hoạt động enzyme. Dữ liệu của chúng tôi xác định một chức năng CD bảo tồn trong sự phân hủy α-syn và xác định CD như một mục tiêu mới cho liệu pháp bệnh LB.

Do trạng thái sau phân bào, nhu cầu chuyển hóa và thường có hình thái phân cực lớn, chức năng và sự sống sót của tế bào thần kinh phụ thuộc vào một hệ thống loại bỏ chất thải tế bào hiệu quả, cả để tạo ra vật liệu cho các quá trình chuyển hóa và loại bỏ các thành phần độc hại. Do đó, không có gì ngạc nhiên khi sự thiếu hụt trong việc làm sạch protein có thể nghiêng cân bằng giữa sức khỏe và cái chết của tế bào thần kinh. Ở đây, chúng tôi thảo luận về cách mà các con đường phân hủy thông qua tự thực bào và lysosome bị rối loạn trong một số rối loạn thần kinh. Cả bằng chứng di truyền và sinh học tế bào cho thấy sự đa dạng và phức tạp của rối loạn thanh lọc thông qua bào quan trong tế bào, và cùng nhau cuối cùng có thể gợi ý một cơ chế thống nhất cho sự lụi tàn của tế bào thần kinh trong các tình trạng thoái hóa. Các đột biến nguyên nhân và liên quan đến nguy cơ trong bệnh Alzheimer, Rối loạn Thần kinh Thời gian Phía trước, Bệnh Xơ cứng bên teo cơ, Bệnh Parkinson, Bệnh Huntington và các bệnh khác đã mang lại cho lĩnh vực này một cái nhìn cơ chế độc đáo vào các quá trình thanh lọc protein trong tế bào thần kinh. Thông qua sự tác động rộng rãi của chúng trong các bệnh thoái hóa thần kinh, các phân tử liên quan đến những con đường di truyền này, đặc biệt là các phân tử liên quan đến tự thực bào, đang nổi lên như những mục tiêu điều trị hấp dẫn để can thiệp vào sự thoái hóa thần kinh.