Clinical Pharmacology and Therapeutics

Tezepelumab (AMG 157) là một kháng thể đơn dòng nhắm vào lymphopoietin khung tím và đã cho thấy lợi ích trong việc điều trị bệnh hen suyễn. Chúng tôi đã đánh giá độ an toàn, khả năng dung nạp và dược động học của các liều đơn gia tăng và liều nhiều gia tăng trong hai nghiên cứu giai đoạn I ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược. Những đối tượng khỏe mạnh và bị viêm da cơ địa đã được tuyển vào nghiên cứu liều đơn, trong khi các đối tượng khỏe mạnh tham gia nghiên cứu liều nhiều. Tezepelumab cho thấy dược động học tuyến tính ở cả nhóm đối tượng khỏe mạnh và bị viêm da cơ địa. Thời gian bán hủy sau khi tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch dao động từ 19.9 đến 25.7 ngày. Sau nhiều liều, tỷ lệ tích lũy diện tích dưới đường cong trung bình là 1.82, 1.64 và 1.59 cho các liều tiêm dưới da hàng tháng 35 mg, 105 mg và 210 mg, tương ứng. Tỷ lệ tích lũy nồng độ huyết thanh tối đa trung bình (C_max) là 1.59, 2.84 và 6.74 cho liều 210 mg được dùng mỗi 28, 14 và 7 ngày, tương ứng. Tezepelumab được dung nạp tốt trong cả hai nghiên cứu mà không có bằng chứng về tính miễn dịch.

Trong 6 trường hợp liên tiếp của bệnh phong thể bì, các phản ứng phong cấp tính nặng đã được giải quyết nhanh chóng với sự biến mất của các triệu chứng cũng như dấu hiệu sau khi sử dụng thalidomide như một loại thuốc an thần. Không có ngoại lệ nào được ghi nhận. Việc điều trị đồng thời với sulfones và arsenicals dường như không liên quan. Các trường hợp này được báo cáo ở giai đoạn sớm này vì tầm quan trọng rõ ràng trong việc xác nhận những phát hiện này.

Ticlopidine is a new platelet aggregation inhibitor. The effect of this drug was studied on 55 subjects, healthy volunteers and hospitalized patients. The action requires 24 to 48 hr to appear, and lasts more than 3 days. A dose‐effect relationship was studied with oral daily doses ranging from 250 to 1,000 mg during 1 wk; it showed a 50% inhibition on adenosine diphosphate (ADP )‐induced aggregation at 2 μM concentration on an oral daily dose of 450 mg. No action was found on collagen‐induced aggregation, and a mild effect was observed on platelet adhesiveness. Clinical tolerance was assessed in patients given ticlopidine in oral doses up to 500 mg /day during several weeks, showing no overt side effects and no change in the safety parameters.

The pharmacokinetics of quinidine was studied in cardiac patients with and without congestive heart failure. Following intravenous drug infusion, plasma and urine samples were collected at various times and analyzed for quinidine by a specific assay procedure. Although plasma quinidine concentrations varied over a wide range in both patient groups, the mean drug concentration at each time point was always higher in the congestive failure patients. In the 24‐hr postinfusion period, plasma drug disposition was biexponential with half‐life values for the fast and slow disposition processes (t_½α and t_½β) similar for each group. The respective values of t_½α and t_½β were 5.6 min and 6.8 hr in the congestive heart failure patients and 6.1 min and 6.2 hr in the control group. The volume of the central pool (V_c) and Vd_area were smaller in the congestive heart failure group (p < 0.05) with values of 0.44 ± 0.12 and 1.81 ± 0.49 L/kg, respectively, compared with those of the control group of 0.75 ± 0.31 and 2.67 ± 1.17 L/kg. Total body plasma drug clearance (Cl) was also lower in the heart failure patients (p < 0.05). The estimated Cl values were 3.16 ± 1.10 and 4.95 ± 1.36 ml/min/kg for the heart failure and control patients, respectively. Renal quinidine excretion accounted for 15% and 18% of the administered doses and corresponded to renal clearance values of 0.48 ± 0.15 and 0.95 ± 0.56 ml/min/kg in congestive heart failure and control patients, respectively. The results of this study indicate that the higher quinidine concentrations observed in congestive heart failure patients are due to a significantly smaller distribution volume for the drug.

This white paper examines recent progress, applications, and challenges in predicting unbound and total tissue and intra/subcellular drug concentrations using in vitro and preclinical models, imaging techniques, and physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling. Published examples, regulatory submissions, and case studies illustrate the application of different types of data in drug development to support modeling and decision making for compounds with transporter‐mediated disposition, and likely disconnects between tissue and systemic drug exposure. The goals of this article are to illustrate current best practices and outline practical strategies for selecting appropriate in vitro and in vivo experimental methods to estimate or predict tissue and plasma concentrations, and to use these data in the application of PBPK modeling for human pharmacokinetic (PK), efficacy, and safety assessment in drug development.