Clinical Pharmacology and Therapeutics

Các tác động dược lý của CI‐581, một dẫn xuất hóa học của phencyclidine, đã được xác định trên 20 tình nguyện viên từ một nhóm tù nhân. Kết quả cho thấy loại thuốc này là một chất gây tê và giảm đau hiệu quả với liều lượng từ 1.0 đến 2.0 mg/kg. Khi tiêm tĩnh mạch, thời gian bắt đầu tác dụng là trong vòng 1 phút và tác dụng kéo dài khoảng 5 đến 10 phút, tùy thuộc vào mức liều và sự khác biệt ở từng cá nhân. Không có hiện tượng giảm đáp ứng trong các liều tiêm lặp lại. Ức chế hô hấp là nhẹ nhàng và tạm thời. Tăng huyết áp, nhịp tim nhanh và thay đổi tâm lý là những đặc điểm không mong muốn của thuốc. Việc liệu các vấn đề này có thể được điều chỉnh bởi thuốc tiền mê hay không chưa được xác định trong nghiên cứu này. Sự hồi phục từ tình trạng giảm đau và hôn mê thường diễn ra trong vòng 10 phút, mặc dù từ bằng chứng điện não đồ có thể giả định rằng các đối tượng không hoàn toàn bình thường cho đến sau 1 đến 2 giờ. Không có bằng chứng nào về độc tính gan hoặc thận được ghi nhận. CI‐581 tạo ra các tác động dược lý tương tự như những gì đã được báo cáo cho phencyclidine, nhưng có thời gian tác dụng ngắn hơn. Thuốc cần được thử nghiệm thêm về dược lý và lâm sàng. Đề xuất rằng các từ "thuốc gây mê phân ly" được sử dụng để mô tả trạng thái tinh thần do loại thuốc này tạo ra.

Các chất ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRIs) là những lựa chọn điều trị chính cho các rối loạn trầm cảm lớn và lo âu. CYP2D6 và CYP2C19 là những biến thể di truyền có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa SSRIs, từ đó tác động đến hiệu quả và độ an toàn của thuốc. Chúng tôi tóm tắt các bằng chứng từ tài liệu đã công bố hỗ trợ cho những liên kết này và cung cấp các khuyến nghị liều dùng cho fluvoxamine, paroxetine, citalopram, escitalopram và sertraline dựa trên genotype CYP2D6 và/hoặc CYP2C19 (cập nhật tại www.pharmgkb.org).

Một phương pháp sinh lý học đã được phát triển, nhận ra rằng dòng máu qua gan, hoạt động của quá trình loại bỏ tổng thể (độ thanh thải nội tại), sự gắn kết thuốc trong máu và cấu trúc giải phẫu của tuần hoàn gan là những yếu tố sinh học chính quyết định đến việc làm sạch thuốc trong gan. Phương pháp này cho phép dự đoán định lượng cả mối quan hệ nồng độ/thời gian thuốc tự do và tổng nồng độ thuốc trong máu sau khi tiêm tĩnh mạch và uống, cũng như bất kỳ thay đổi nào có thể xảy ra do sự thay đổi của các tham số sinh học nói trên. Những xem xét này đã dẫn đến một phân loại sự chuyển hóa của thuốc dựa trên tỷ lệ loại bỏ ở gan. Phân loại đề xuất này cho phép dự đoán và diễn giải các tác động của sự khác biệt cá nhân trong hoạt động chuyển hóa thuốc, đường sử dụng, tương tác dược động học và trạng thái bệnh tật lên sự loại bỏ thuốc ở gan.

Tezepelumab (AMG 157) is a monoclonal antibody that targets thymic stromal lymphopoietin and has shown benefits in treating asthma. We assessed the safety, tolerability, and pharmacokinetics of single‐ascending and multiple‐ascending doses in two randomized, double‐blind, placebo‐controlled phase I studies. Healthy and atopic dermatitis subjects were enrolled in the single‐dose study, and healthy subjects in the multiple‐dose study. Tezepelumab showed linear pharmacokinetics in both healthy and atopic dermatitis subjects. The half‐life after a subcutaneous or intravenous administration ranged from 19.9 to 25.7 days. After multiple doses, the mean area under the curve accumulation ratio was 1.82, 1.64, and 1.59 for the 35 mg, 105 mg, and 210 mg monthly subcutaneous doses, respectively. The mean maximum serum concentration (C_max) accumulation ratio was 1.59, 2.84, and 6.74 for the 210 mg dose given every 28, 14, and 7 days, respectively. Tezepelumab was well tolerated in both studies with no evidence of immunogenicity.

Năm amin đồng vận giao cảm tác động trung ương, bao gồm d‐amphetamine, d‐methamphetamine, ephedrine, phenmetrazine, và methylphenidate, đã được nghiên cứu trên người. Tất cả các chất này đều làm tăng huyết áp và nhịp hô hấp, gây ra các thay đổi chủ quan tương tự và tăng cường bài tiết epinephrine. Về các thông số này, có sự tương đồng cao giữa ước lượng sức mạnh tương đối của chúng. Sự tương đồng giữa các ước lượng sức mạnh cho các thông số khác nhau gợi ý, nhưng không chứng minh, rằng năm chất này chia sẻ một cơ chế tác động trung ương chung. Hơn nữa, nếu các cơ chế tác động ngoại vi như đã được làm rõ qua các nghiên cứu trên động vật đúng với người, nghiên cứu này gợi ý rằng ít có khả năng rằng các tác động trung ương của chúng ở người là hậu quả của sự giải phóng norepinephrine trong não.