Chẹn thụ thể angiotensin và tác nhân kích thích PPAR-γ, telmisartan, làm chậm quá trình bất hoạt của kênh natri phụ thuộc điện thế ở tim chuột: cơ chế mới của tác dụng thuốc

Pflügers Archiv - Tập 464 - Trang 631-643 - 2012
Hyoung Kyu Kim1, Jae Boum Youm1, Sung Ryul Lee1, Se Eun Lim1, Sun-Young Lee1, Tae Hee Ko1, Le Thanh Long1, Bernd Nilius2, Du Nam Won3, Jung-Hyun Noh1, Kyung Soo Ko1, Byoung Doo Rhee1, Nari Kim1, Jin Han1
1National Research Laboratory for Mitochondrial Signaling Laboratory, Department of Physiology, College of Medicine, Cardiovascular and Metabolic Disease Center, Inje University, Busan, Korea
2Department of Cellular and Molecular Medicine, Laboratory Ion Channel Research, KU Leuven, Leuven, Belgium
3GE Healthcare Life Sciences, Clinical System U/S, Seoul, Korea

Tóm tắt

Telmisartan là một chất chẹn thụ thể angiotensin II và là một tác nhân kích thích một phần thụ thể PPAR gamma, điều chỉnh hệ thống renin-angiotensin-aldosterone. Nó chủ yếu được sử dụng để quản lý huyết áp cao, bệnh thận do tiểu đường và suy tim sung huyết. Các nghiên cứu gần đây đã báo cáo rằng nhồi máu cơ tim (MI) đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng telmisartan. Mục tiêu của nghiên cứu này là điều tra các điều kiện cụ thể và cơ chế tiềm ẩn có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim do telmisartan gây ra. Chúng tôi đã đánh giá tác động của telmisartan trên lòng tim, tế bào cơ tim và các kênh ion màng tế bào tim. Tim của những con chuột đực Sprague-Dawley 8 tuần tuổi được tưới bằng 3, 10, 30 hoặc 100 μM telmisartan hoặc losartan hoặc bằng dung dịch Tyrode bình thường (nhóm đối chứng) trong 3 giờ. Chúng tôi phát hiện rằng telmisartan gây ra nhồi máu cơ tim, với kích thước nhồi máu chiếm 21% tổng diện tích ở nồng độ 30 μM (P < 0.0001) và 63% tổng diện tích ở nồng độ 100 μM (P < 0.001). Telmisartan cũng gây ra chức năng tim suy giảm (ví dụ, giảm nhịp tim, dòng máu vành bị giảm, co thắt quá mức và loạn nhịp). Kính hiển vi huỳnh quang đã chứng minh rằng telmisartan 30 μM làm tăng đáng kể nồng độ Ca2+ trong tế bào, dẫn đến co thắt quá mức và chết tế bào. Phân tích kẹp điện thế của các tế bào cơ tim được tách ra cho thấy telmisartan gây ra quá tải Na+ bằng cách làm chậm quá trình bất hoạt của dòng điện phụ thuộc điện thế Na+ (INa), kích hoạt chế độ ngược của hoạt động trao đổi Na+–Ca2+ và gây ra quá tải Ca2+. Telmisartan làm chậm đáng kể quá trình bất hoạt của kênh natri phụ thuộc điện thế, gây ra quá tải Na+ trong bào tương, kéo dài thời gian tiềm tàng hành động và dẫn đến quá tải Ca2+. Trên 30 μM, telmisartan có thể dẫn đến cái chết tế bào tim và nhồi máu cơ tim.

Từ khóa

#telmisartan #nhồi máu cơ tim #kênh natri #hoạt động của thuốc #hẹp dòng Na+ #ion Ca2+

Tài liệu tham khảo

Akazawa H, Yabumoto C, Yano M, Kudo-Sakamoto Y, Komuro I (2012) ARB and cardioprotection. Cardiovasc Drugs Ther. doi:10.1007/s10557-012-6392-2

Elias CL, Lukas A, Shurraw S, Scott J, Omelchenko A, Gross GJ, Hnatowich M, Hryshko LV (2001) Inhibition of Na+/Ca2+ exchange by KB-R7943: transport mode selectivity and antiarrhythmic consequences. Am J Physiol Heart Circ Physiol 281(3):H1334–1345

Gaddam KK, Verma A, Thompson M, Amin R, Ventura H (2009) Hypertension and cardiac failure in its various forms. Med Clin N Am 93(3):665–680

Goldin AL (2001) Resurgence of sodium channel research. Annu Rev Physiol 63:871–894

Goyal SN, Bharti S, Bhatia J, Nag TC, Ray R, Arya DS (2011) Telmisartan, a dual ARB/partial PPAR-gamma agonist, protects myocardium from ischaemic reperfusion injury in experimental diabetes. Diabetes Obes Metab 13(6):533–541

Inserte J, Garcia-Dorado D, Ruiz-Meana M, Padilla F, Barrabés JA, Pina P, Agulló L, Piper HM, Soler-Soler J (2002) Effect of inhibition of Na+/Ca2+ exchanger at the time of myocardial reperfusion on hypercontracture and cell death. Cardiovasc Res 55(4):739–748

Kass RS (2006) Sodium channel inactivation in heart: a novel role of the carboxy-terminal domain. J Cardiovasc Electrophysiol 17(Suppl 1):S21–S25

Kass RS, Moss AJ (2003) Long QT syndrome: novel insights into the mechanisms of cardiac arrhythmias. J Clin Invest 112(6):810–815

Kim N, Lee Y, Kim H, Joo H, Youm JB, Park WS, Warda M, Cuong DV, Han J (2006) Potential biomarkers for ischemic heart damage identified in mitochondrial proteins by comparative proteomics. Proteomics 6(4):1237–1249

Kuhlkamp V, Mewis C, Bosch R, Seipel L (2003) Delayed sodium channel inactivation mimics long QT syndrome 3. J Cardiovasc Pharmacol 42(1):113–117

Kurtz TW (2005) Treating the metabolic syndrome: telmisartan as a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activator. Acta Diabetol 42(Suppl 1):S9–16

Lindau M, Neher E (1988) Patch-clamp techniques for time-resolved capacitance measurements in single cells. Pflugers Arch 411(2):137–146

Maejima Y, Okada H, Haraguchi G, Onai Y, Kosuge H, Suzuki J, Isobe M (2011) Telmisartan, a unique ARB, improves left ventricular remodeling of infarcted heart by activating PPAR gamma. Lab Invest 91(6):932–944

McIntosh R, Lee S, Ghio AJ, Xi J, Zhu M, Shen X, Chanoit G, Zvara DA, Xu Z (2010) The critical role of intracellular zinc in adenosine A(2) receptor activation induced cardioprotection against reperfusion injury. J Mol Cell Cardiol 49(1):41–47

Morgan JP (1991) Abnormal intracellular modulation of calcium as a major cause of cardiac contractile dysfunction. N Engl J Med 325(9):625–632

Nagai N, Noda K, Urano T, Kubota Y, Shinoda H, Koto T, Shinoda K, Inoue M, Shiomi T, Ikeda E, Tsubota K, Suda T, Oike Y, Ishida S (2005) Selective suppression of pathologic, but not physiologic, retinal neovascularization by blocking the angiotensin II type 1 receptor. Investig Ophthalmol Vis Sci 46(3):1078–1084

Nerbonne JM, Kass RS (2005) Molecular physiology of cardiac repolarization. Physiol Rev 85(4):1205–1253

Nilius B (2007) TRP channels in disease. Biochim Biophys Acta 1772(8):805–812

Nilius B, Owsianik G, Voets T, Peters JA (2007) Transient receptor potential cation channels in disease. Physiol Rev 87(1):165–217

Nilius B, Talavera K, Verkhratsky A (2006) T-type calcium channels: the never ending story. Cell calcium 40(2):81–88

Nissen SE, Wolski K (2007) Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 356(24):2457–2471

Ruiz-Meana M, Garcia-Dorado D, Hofstaetter B, Piper HM, Soler-Soler J (1999) Propagation of cardiomyocyte hypercontracture by passage of Na(+) through gap junctions. Circ Res 85(3):280–287

Savage DB (2005) PPAR gamma as a metabolic regulator: insights from genomics and pharmacology. Expert Rev Mol Med 7(1):1–16

Stangier J, Su CA, Roth W (2000) Pharmacokinetics of orally and intravenously administered telmisartan in healthy young and elderly volunteers and in hypertensive patients. J Int Med Res 28(4):149–167

Strauss MH, Hall AS (2006) Angiotensin receptor blockers may increase risk of myocardial infarction. Circulation 114(8):838–854

Sukumaran V, Veeraveedu PT, Gurusamy N, Yamaguchi K, Lakshmanan AP, Ma M, Suzuki K, Kodama M, Watanabe K (2011) Cardioprotective effects of telmisartan against heart failure in rats induced by experimental autoimmune myocarditis through the modulation of angiotensin-converting enzyme-2/angiotensin 1-7/mas receptor axis. Int J Biol Sci 7(8):1077–1092

Thu VT, Kim HK, le Long T, Lee SR, Hanh TM, Ko TH, Heo HJ, Kim N, Kim SH, Ko KS, Rhee BD, Han J (2012) NecroX-5 prevents hypoxia/reoxygenation injury by inhibiting the mitochondrial calcium uniporter. Cardiovasc Res 94(2):342–350

Tu D-N, Liao Y-H, Zou A-R, Du Y-M, Run Q, Wang X-P, Li L (2008) Electropharmacological properties of telmisartan in blocking hKv1.5 and HERG potassium channels expressed on Xenopus laevis oocytes. Acta Pharmacol Sin 29(8):913–922

Tytgat J, Vereecke J, Carmeliet E (1990) A combined study of sodium current and T-type calcium current in isolated cardiac cells. Pflugers Arch 417(2):142–148

Ulbricht W (2005) Sodium channel inactivation: molecular determinants and modulation. Physiol Rev 85(4):1271–1301

Ulbricht W, Schmidtmayer J (1981) Modification of sodium channels in myelinated nerve by Anemonia sulcata toxin II. J Physiol (Paris) 77(9):1103–1111

Viatchenko-Karpinski S, Terentyev D, Jenkins LA, Lutherer LO, Györke S (2005) Synergistic interactions between Ca2+ entries through L-type Ca2+ channels and Na+–Ca2+ exchanger in normal and failing rat heart. J Physiol 567(2):493–504

Yan X, Price RL, Nakayama M, Ito K, Schuldt AJ, Manning WJ, Sanbe A, Borg TK, Robbins J, Lorell BH (2003) Ventricular-specific expression of angiotensin II type 2 receptors causes dilated cardiomyopathy and heart failure in transgenic mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol 285(5):H2179–2187

Thông tin
Thông tin xuất bản

Pflügers Archiv

Tập 464

631-643

Thông tin tác giả