SR 46559A: một hợp chất muscarinic mới và mạnh mẽ không gây hội chứng cholinergic

Psychopharmacology - Tập 112 - Trang 219-227 - 1993
Jean-Paul Kan1, Régis Steinberg1, Florence Oury-Donat1, Jean-Claude Michaud1, Oliver Thurneyssen1, Jean-Paul Terranova1, Christiane Gueudet1, Josiane Souilhac1, Roger Brodin1, Robert Boigegrain1, Camille-Georges Wermuth2, Paul Worms1, Philippe Soubrié1, Gérard Le Fur1
1Neuropsychiatry Research Group, Sanofi Recherche, Montpellier Cedex 04, France
2Centre de Neurochimie du C.N.R.S. Strasbourg, France

Tóm tắt

Các hoạt động cholinergic của SR 46559A, 3-[N-(2 diethyl-amino-2-methylpropyl)-6-phenyl-5-propyl] pyridazinamine sesquifumarate, đã được nghiên cứu trong ống nghiệm và trong cơ thể sống, ở chuột. Sử dụng màng vỏ não của chuột, SR 46559A là một ligand cạnh tranh (Ki=112 nM) tại các thụ thể muscarinic M1, độ gắn kết của nó đối với các thụ thể muscarinic M2 (tim) và M3 (tuyến) thấp hơn 6-7 lần. SR 46559A không tương tác với các thụ thể nicotin trong não và các vị trí hấp thụ choline có độ gắn kết cao, cũng không ức chế hoạt động của acetylcholinesterase trong não. Ngược lại với các agonist muscarinic tham chiếu, SR 46559A (1 mM) không ức chế sự kích hoạt tổng hợp cAMP do forskolin gây ra và cũng không kích thích sự phân hủy phosphoinositides trong nhiều chế phẩm não khác nhau. Tuy nhiên, hợp chất này đã làm gia tăng (+67% ở 1 mM) sự hình thành diacylglycerol trong các khối nhỏ striatal của chuột, một hiệu ứng hoàn toàn bị đảo ngược bởi atropine. Như đã chỉ ra với các agonist tham chiếu, SR 46559A đã ức chế (IC50=10 µM) sự phóng thích [3H]GABA do K+-kích hoạt từ các lát striatal của chuột và giảm ở 0.5 và 1 µM, biên độ đỉnh của các tế bào hình chóp CA1 được kích thích bởi con đường liên kết Schaffer trong các lát hippocampal của chuột. Ở chuột, SR 46559A ở liều gần như gây chết (200 mg/kg qua đường miệng) không gây ra hội chứng cholinergic điển hình cũng như không thay đổi ở 30 mg/kg qua đường miệng sự hạ thân nhiệt do oxotremorine gây ra. Giống như các agonist muscarinic, SR 46559A (1 mg/kg qua đường miệng) đã tăng cường tình trạng catalepsy do haloperidol gây ra ở chuột và ức chế (ED50=0.12 mg/kg qua đường miệng) sự quay vòng do pirenzepine gây ra được tiêm vào trung tâm striatal của chuột. SR 46559A ngăn ngừa thiệt hại trong việc học tránh né thụ động do scopolamine hoặc pirenzepine gây ra, hợp chất này mạnh hơn 3 lần trên chứng hay quên do pirenzepine gây ra. Hơn nữa, sử dụng bài kiểm tra trí nhớ xã hội, SR 46559A (0.1–3 mg/kg qua đường miệng) đã cải thiện khả năng giữ trí nhớ ngắn hạn ở chuột trưởng thành và cải thiện những thiệt hại về trí nhớ quan sát được ở chuột già và ở chuột bị tổn thương não do thiếu máu cục bộ. SR 46559A (1–3 mg/kg qua đường miệng) cũng đã đảo ngược những thay đổi do thiếu máu gây ra trong hành vi thăm dò của chuột. Tổng hợp lại, những kết quả này cho thấy SR 46559A có hành vi như một hợp chất muscarinic không điển hình, mà ít nhất một phần, có thể kích thích các thụ thể muscarinic liên quan đến các con đường tín hiệu phosphatidylcholine/phospholipase C hoặc D. Thuốc này có khả năng rõ rệt trong việc cải thiện các khiếm khuyết nhận thức do thực nghiệm gây ra ở chuột mà không gây ra triệu chứng cholinergic. Do đó, SR 46559A có thể là một thuốc hữu ích tiềm năng cho việc điều trị triệu chứng của bệnh Alzheimer.

Từ khóa

#SR 46559A #hợp chất muscarinic #hội chứng cholinergic #nghiên cứu trên chuột #trí nhớ #acetylcholinesterase #tiềm năng điều trị

Tài liệu tham khảo

Alonso R, Soubrié P (1991) Effects of serotonergic denervation on the density and plasticity of brain muscarinic receptors in the rat. Synapse 8:30–37

Araujo DM, Lapchak PA, Robitaille Y, Gauthier S, Quirion R (1988) Differential alteration of various cholinergic markers in cortical and subcortical regions of human brain in Alzeimer's disease. J Neurochem 50:1914–1923

Bartus RT, Dean RL, Flicker C (1987) Cholinergic psychopharmacology: an integration of human and animal research on memory. In: Meltzer HY (ed) Psychopharmacology: the third generation of progress, Raven, New york, pp 219–232

Bidaut-Russell M, Devane WA, Howlett AC (1990) Cannabinoid receptors and modulation of cyclic AMP accumulation in the rat brain. J Neurochem 55:21–26

Chermat R, Simon P, Boissier JR (1976) Profils psychopharmacologiques de la pilocarpine, de l'oxotrémorine et de l'ésérine. J Pharmacol (Paris) 7:227–240

Diamant S, Atlas D (1989) Potentiation of [3H] inositol phosphate formation by receptor activation and membrane depolarization in brain cortical slices. Brain Res 503:55–61

Ellman GL, Courtney KD, Andress V, Featherstone M (1961) A new rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity. Biochem Pharmacol 7:88–95

Fisher A, Heldman E, Brandeis R, Karton I, Pittel Z, Dachir S, Levy A, Mizobe F (1987) (cis)-2-Methyl-spiro-(1,3-oxothiolane-5,3′)-quinuclidine (AF102B): a novel putative M1 agonist as a candidate drug for the treatment of senile dementia of Alzheimer's type. In; Cohen S, Sokolovsky M (eds) international symposium on muscarinic cholinergic mechanisms, Freund, London, pp 132–137

Fowler CJ, Court JA, Tiger G, Björklund PE, Candy JM (1987) Stimulation of inositol phospholipids breakdown in rat cortical and hippocampal miniprisms by noradrenaline, 5-hydroxytryptamine and carbachol: some methodological aspects. Pharmacol Toxicol 60:274–279

Freedman SB, Harley EA, Iversen LL (1988) Relative affinities of drugs acting at cholinoceptors in displacing agonist and antagonist radioligands: the NMS/Oxo-M ratio as an index of efficacy at cortical muscarinic receptors. Br J Pharmacol 93:437–445

Freedman SB, Harley EA, Marwood RS, Patel S (1990a) In vivo characterisation of novel efficacious muscarinic receptor agonists. Eur J Pharmacol 187:193–199

Freedman SB, Harley EA, Patel S, Newberry NR, Gilbert MJ, McKnight AT, Tang JK, Maguire JJ, Mundunkotuwa NT, Baker R, Street LJ, McLeod AM, Saunders J, Iversen LL (1990b) A novel series of non-quaternary oxadiazoles acting as full agonists at muscarinic receptors. Br J Pharmacol 101:575–580

Gil W, Wolfe BB (1985) Pirenzepine distinguishes between muscarinic receptors-mediated phosphoinositides breakdown and inhibition of adenylate cyclase. J Pharmacol Exp Ther 232:608–618

Hammer R, Giraldo E, Schiavi GB, Monferini E, Ladinsky H (1986) Binding profile of a novel cardioselective muscarinic receptor antagonist AFDX-116, to membranes of peripheral tissues and brain in the rat. Life Sci 38:1653–1662

Hargreaves RJ, McKnight AT, Scholey K, Newberry NR, Street LJ, Hutson PH, Semark JE, Harley EA, Patel S, Freedman SB (1992) L-689,660, a novel cholinomimetic with functional selectivity for M1 and M3 muscarinic receptors. Br J Pharmacol 107:494–501

Herman C, Stern RG, Losonzcy MF, Jaff S, Davidson M (1991) Diagnostic and Pharmacological approaches in Alzheimer's disease. Drugs Aging 1:144–162

Hulme EC, Birdsall NJM, Buckley NJ (1990) Muscarinic receptor subtypes. Annu Rev Pharmacol Toxicol 30:633–673

Kan JP (1992) Current and future approaches to therapy of Alzheimer's diseases. Eur J Med Chem 27:565–570

Kesner RP, Crutcher KA, Omana H, (1990) Memory deficits following nucleus basalis magnocellularis lesions may be mediated through limbic, but not neocortical targets. Neuroscience 38:93–102

Klemm WR (1985) Evidence for a cholinergic role in haloperidol-induced catalepsy. Psychopharmacology 85:139–142

Komabayashi T, Yataka A, Isawa T, Fujinami H, Suda K (1992) Mechanism of carbachol-stimulated diacylglycerol formation in rat parotid acinar cell. Eur J Pharmacol 225:209–216

Majerus PW, Neufeld EJ, Wilson DB (1984) Production of phosphoinositide derived messengers. Cell 37:701–703

Marrion NV, Smart TG, Marsh SJ, Brown DA (1989) Muscarinic suppression of the M-current in the rat sympathetic ganglion is mediated by receptors of M1-subtype. Br J Pharmacol 98:557–573

Martinson EA, Goldstein D, Brown JH, (1989) Muscarinic receptor activation of phosphatidylcholine hydrolysis. J Biol Chem 264:14748–14754

Messer WS, Bohnett M, Stibbe J (1990) Evidence for a preferential involvement of M1 muscarinic receptors in representational memory. Neurosci Lett 116:184–189

Nakahara N, Fujise N, Kawanishi G, Mizobe F (1990) Central muscarinic activities of an M1-selective agonist: preferential effect on reversal of amnesia. Brain Res 507:172–175

Onodera H, Kogure K (1989) Mapping second messenger systems in the rat hippocampus after transient forebrain ischaemia: in vitro [3H] forskolin and [3H] inositol 1,4,5-triphosphate binding. Brain Res 487:343–349

Onodera H, Sato G, Kogure K (1987) Quantitative autoradiographic analysis of muscarinic cholinergic and adenosine A1 binding sites after transient forebrain ischaemia in the gerbil. Brain Res 415:309–322

Pério A, Terranova JP, Worms P, Bluthe RM, Dantzer R, Bizière K (1989) Specific modulation of social memory in rats by cholinomimeric and nootropic drugs, by benzodiazepine inverse agonists, but not by psychostimulants. Psychopharmacology 97:262–268

Potter LT, Ferrendelli CA (1989) Affinities of different cholinergic agonists for the high and low affinity states of hippocampal M1 muscarinic receptors. J Pharmacol Exp Ther 248:974–978

Potter LT, Ferrendelli CA, Hanchett HE (1988) Two affinity states of muscarine receptors. Cell Mol Neurobiol 8:181–191

Pulsinelli WA, Brierley JB, Plum F (1992) Temporal profile of neuronal damage in a model of transient forebrain ischaemia. Ann Neurol 11:491–498

Qian Z, Drewes LR (1990) A novel mechanism for acetylcholine to generate diacylglycerol in brain. J Biol Chem 265:3607–3610

Raiteri M, Marchi M, Paudice P, Pittaluga A (1990) Muscarinic receptors mediating inhibition ofγ-aminobutyric acid release in rat corpus striatum and their pharmacological characterization. J Pharmacol Exp Ther 254:496–501

Sandmann J, Peralta EG, Wurtman RJ (1991) Coupling of transfected muscarinic acetylcholine receptor subtypes to phospholipase D. J Biol Chem 266:6031–6034

Sheridan RD, Szabadi E, Bradshaw CM (1987) Inhibition by carbachol of the synaptically-evoked excitation of hippocampal CA1 neurones: mediation by M1 muscarinic receptors ? Br J Pharmacol 92:554P.

Tilson HA, McLamb RL, Shaw S, Rogerc BC, Pediabitakis P, Cook L (1988) Radial-arm maze deficits produced by colchicine administered into the area of the nucleus basalis are ameliorated by cholinergic agents Brain Res 438:83–94

Vickroy TW, Roeske WR, Yamamura HI (1984) Sodium-dependent high affinity binding of [3H] hemicholium -3 in the rat brain: a potentially selective marker for presynaptic cholinergic sites. Life Sci 35:2335–2343

Wanibuchi F, Konishi T, Harada M, Terai M, Hidaka K, Tamura T, Tsukamoto S, Usada S (1990) Pharmacological studies on novel muscarinic agonists, 1-oxa-8-azaspiro (4.5) decane derivatives, YM796 and YM954. Eur J pharmacol 187:479–486

Whitehouse PJ, Martino AM, Antuono PG, Lowenstein PR, Coyle JT, Price DJ, Kellar KJ (1986) Nicotinic acetylcholine binding sites in Alzheimer's disease. Brain Res 371:146–151

Worms P, Bizière K (1987) Antagonism by cholinomimetic drugs of the turning induced by intrastriatal pirenzepine in mice. Psychopharmacology 93:489–493

Worms P, Lloyd KG (1980) Biphasic effects of direct, but not indirect, GABA mimetics and antagonists on haloperidol-induced catalepsy. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311:179–184

Worms P, Gueudet C, Pério A, Soubrié P (1989a) Systemic injection of pirenzepine induces a deficit in passive avoidance learning in rats. Psychopharmacology 98:286–288

Worms P, Kan JP, Steinberg R, Terranova JP, Pério A, Bizière K (1989b) Cholinomimetic activities of minaprine. Naunyn-Schmiedberg's Arch Pharmacol 340:411–418

Thông tin
Thông tin xuất bản

Psychopharmacology

Tập 112

219-227

Thông tin tác giả