N-acetyl-p-benzoquinone imine: sản phẩm oxi hóa của acetaminophen do cytochrome P-450 trung gian

N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) đã được đề xuất là metabolite độc hại của acetaminophen trong suốt 10 năm qua, mặc dù nó chưa bao giờ được phát hiện như một sản phẩm oxi hóa enzym của acetaminophen. Chúng tôi báo cáo (i) phát hiện trực tiếp NAPQI được hình thành như một sản phẩm oxi hóa của acetaminophen thông qua cytochrome P-450 và cumene hydroperoxide và (ii) dẫn chứng gián tiếp thuyết phục về sự hình thành NAPQI từ acetaminophen bởi cytochrome P-450, NADPH và NADPH-cytochrome P-450 reductase. Bằng chứng cho thấy sự khử nhanh chóng NAPQI trở lại acetaminophen qua NADPH và NADPH-cytochrome P-450 reductase đến mức nồng độ NAPQI ổn định thấp hơn giới hạn phát hiện của chúng tôi là 6.7 X 10(-8) M. Trong các thí nghiệm nuôi cấy microsome gan chuột, các đồng phân có gắn đồng vị phóng xạ của cả NAPQI và acetaminophen đã liên kết một cách cộng hóa trị với protein microsome với sự mất đi khoảng 20% nhóm acetyl dưới dạng acetamide. Sự liên kết trong mỗi trường hợp đều giảm đi khi có glutathione kèm theo sự hình thành 3-S-glutathionylacetaminophen. Sự liên kết cũng giảm khi có L-ascorbic acid, NADPH và NADH, với sự khử NAPQI thành acetaminophen. Kết quả từ các thí nghiệm phân chia cho thấy NAPQI là một metabolite chính của acetaminophen, một phần lớn trong số đó được khử nhanh chóng trở lại acetaminophen.