Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Thiếu hụt Mena làm chậm tiến triển của khối u và giảm di căn trong khối u vú của chuột chuyển gen polyoma middle-T
Tóm tắt
Protein liên kết actin Mammalian enabled (Mena) đã được chứng minh có liên quan đến tiến triển di căn của các khối u đặc ở người. Mức độ biểu hiện Mena trong các khối u nguyên phát có mối tương quan với di căn trong ung thư vú, cổ tử cung, đại trực tràng và tụy. Các tế bào có mức Mena cao là một phần trong môi trường vi thể của khối u cho di căn (TMEM), một cấu trúc giải phẫu dự đoán nguy cơ di căn ung thư vú. Trước đây, chúng tôi đã chỉ ra rằng việc ép buộc biểu hiện Mena trong các tế bào adenocarcinoma làm tăng sự xâm lấn và di căn trong chuột xenograft. Liệu Mena có cần thiết cho tiến triển khối u hay không vẫn chưa được biết đến. Tại đây, chúng tôi báo cáo tác động của việc thiếu Mena đối với tiến triển khối u, di căn và sự phát triển bình thường của tuyến vú. Để điều tra vai trò của Mena trong tiến triển khối u và di căn, chuột thiếu Mena đã được lai với chuột có transgene biểu hiện oncoprotein polyoma middle T, được điều khiển bởi virus khối u vú chuột. Các thế hệ con được điều tra tác động của việc thiếu Mena đối với tiến triển khối u thông qua việc phân loại các khối u vú nguyên phát và đánh giá tỷ lệ mắc bệnh. Các giai đoạn của tiến triển di căn được nghiên cứu bằng phương pháp xét nghiệm xâm lấn in vivo, siêu âm đa photon trong cơ thể, đánh giá tải trọng tế bào ung thư tuần hoàn và di căn phổi. Phát triển tuyến vú được nghiên cứu trong các tuyến vú toàn bộ của chuột kiểu hoang dã và chuột thiếu Mena. Việc thiếu Mena làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và sự phát tán di căn. Mất Mena làm tăng độ trễ của khối u vú nhưng không ảnh hưởng đến tải trọng khối u vú hoặc sự tiến triển mô học sang carcinoma. Việc loại bỏ Mena cũng làm giảm đáng kể sự xâm lấn in vivo do yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF) kích thích, khả năng di động in vivo, sự xâm nhập và di căn. Chuột không mang khối u thiếu Mena cũng cho thấy các khiếm khuyết trong quá trình hình thành mầm đầu cuối tuyến vú và tách nhánh. Thiếu hụt Mena giảm di căn bằng cách làm chậm tiến triển khối u và giảm sự xâm lấn và xâm nhập tế bào khối u. Thiếu hụt Mena trong quá trình phát triển gây ra các khiếm khuyết trong các quá trình xâm lấn liên quan đến phát triển tuyến vú. Những phát hiện này cho thấy can thiệp chức năng nhằm vào Mena trong bệnh nhân ung thư vú có thể cung cấp một lựa chọn điều trị giá trị để làm chậm tiến triển khối u và giảm sự xâm lấn và sự lan truyền di căn, dẫn đến cải thiện kết quả tiên lượng.
Từ khóa
#Mena #di căn #khối u vú #chuột chuyển gen #phát triển tuyến vúTài liệu tham khảo
Allan AL, Vantyghem SA, Tuck AB, Chambers AF: Tumor dormancy and cancer stem cells: implications for the biology and treatment of breast cancer metastasis. Breast Dis. 2006, 26: 87-98.
Wyckoff JB, Wang Y, Lin EY, Li JF, Goswami S, Stanley ER, Segall JE, Pollard JW, Condeelis J: Direct visualization of macrophage-assisted tumor cell intravasation in mammary tumors. Cancer Res. 2007, 67: 2649-2656. 10.1158/0008-5472.CAN-06-1823.
Wyckoff J, Wang W, Lin EY, Wang Y, Pixley F, Stanley ER, Graf T, Pollard JW, Segall J, Condeelis J: A paracrine loop between tumor cells and macrophages is required for tumor cell migration in mammary tumors. Cancer Res. 2004, 64: 7022-7029. 10.1158/0008-5472.CAN-04-1449.
Goswami S, Sahai E, Wyckoff JB, Cammer M, Cox D, Pixley FJ, Stanley ER, Segall JE, Condeelis JS: Macrophages promote the invasion of breast carcinoma cells via a colony-stimulating factor-1/epidermal growth factor paracrine loop. Cancer Res. 2005, 65: 5278-5283. 10.1158/0008-5472.CAN-04-1853. Erratum: Cancer Res 2005, 65:7031
Goswami S, Philippar U, Sun D, Patsialou A, Avraham J, Wang W, Di Modugno F, Nistico P, Gertler FB, Condeelis JS: Identification of invasion specific splice variants of the cytoskeletal protein Mena present in mammary tumor cells during invasion in vivo. Clin Exp Metastasis. 2009, 26: 153-159. 10.1007/s10585-008-9225-8.
Goswami S, Wang W, Wyckoff JB, Condeelis JS: Breast cancer cells isolated by chemotaxis from primary tumors show increased survival and resistance to chemotherapy. Cancer Res. 2004, 64: 7664-7667. 10.1158/0008-5472.CAN-04-2027.
Wang W, Eddy R, Condeelis J: The cofilin pathway in breast cancer invasion and metastasis. Nat Rev Cancer. 2007, 7: 429-440. 10.1038/nrc2148.
Wang W, Goswami S, Lapidus K, Wells AL, Wyckoff JB, Sahai E, Singer RH, Segall JE, Condeelis JS: Identification and testing of a gene expression signature of invasive carcinoma cells within primary mammary tumors. Cancer Res. 2004, 64: 8585-8594. 10.1158/0008-5472.CAN-04-1136.
Wang W, Mouneimne G, Sidani M, Wyckoff J, Chen X, Makris A, Goswami S, Bresnick AR, Condeelis JS: The activity status of cofilin is directly related to invasion, intravasation, and metastasis of mammary tumors. J Cell Biol. 2006, 173: 395-404. 10.1083/jcb.200510115.
Wang W, Wyckoff JB, Goswami S, Wang Y, Sidani M, Segall JE, Condeelis JS: Coordinated regulation of pathways for enhanced cell motility and chemotaxis is conserved in rat and mouse mammary tumors. Cancer Res. 2007, 67: 3505-3511. 10.1158/0008-5472.CAN-06-3714.
Di Modugno F, Mottolese M, Di Benedetto A, Conidi A, Novelli F, Perracchio L, Venturo I, Botti C, Jager E, Santoni A, Natali PG, Nistico P: The cytoskeleton regulatory protein hMena (ENAH) is overexpressed in human benign breast lesions with high risk of transformation and human epidermal growth factor receptor-2-positive/hormonal receptor-negative tumors. Clin Cancer Res. 2006, 12: 1470-1478. 10.1158/1078-0432.CCR-05-2027.
Robinson BD, Sica GL, Liu YF, Rohan TE, Gertler FB, Condeelis JS, Jones JG: Tumor microenvironment of metastasis in human breast carcinoma: a potential prognostic marker linked to hematogenous dissemination. Clin Cancer Res. 2009, 15: 2433-2441. 10.1158/1078-0432.CCR-08-2179.
Gurzu S, Jung I, Prantner I, Chira L, Ember I: The immunohistochemical aspects of protein Mena in cervical lesions. Rom J Morphol Embryol. 2009, 50: 213-216.
Gurzu S, Jung I, Prantner I, Ember I, Pavai Z, Mezei T: The expression of cytoskeleton regulatory protein Mena in colorectal lesions. Rom J Morphol Embryol. 2008, 49: 345-349.
Pino MS, Balsamo M, Di Modugno F, Mottolese M, Alessio M, Melucci E, Milella M, McConkey DJ, Philippar U, Gertler FB, Natali PG, Nistico P: Human Mena+11a isoform serves as a marker of epithelial phenotype and sensitivity to epidermal growth factor receptor inhibition in human pancreatic cancer cell lines. Clin Cancer Res. 2008, 14: 4943-4950. 10.1158/1078-0432.CCR-08-0436.
Krause M, Dent EW, Bear JE, Loureiro JJ, Gertler FB: Ena/VASP proteins: regulators of the actin cytoskeleton and cell migration. Annu Rev Cell Dev Biol. 2003, 19: 541-564. 10.1146/annurev.cellbio.19.050103.103356.
Gertler FB, Niebuhr K, Reinhard M, Wehland J, Soriano P: Mena, a relative of VASP and Drosophila Enabled, is implicated in the control of microfilament dynamics. Cell. 1996, 87: 227-239. 10.1016/S0092-8674(00)81341-0.
Bear JE, Svitkina TM, Krause M, Schafer DA, Loureiro JJ, Strasser GA, Maly IV, Chaga OY, Cooper JA, Borisy GG, Gertler FB: Antagonism between Ena/VASP proteins and actin filament capping regulates fibroblast motility. Cell. 2002, 109: 509-521. 10.1016/S0092-8674(02)00731-6.
Barzik M, Kotova TI, Higgs HN, Hazelwood L, Hanein D, Gertler FB, Schafer DA: Ena/VASP proteins enhance actin polymerization in the presence of barbed end capping proteins. J Biol Chem. 2005, 280: 28653-28662. 10.1074/jbc.M503957200.
Pasic L, Kotova T, Schafer DA: Ena/VASP proteins capture actin filament barbed ends. J Biol Chem. 2008, 283: 9814-9819. 10.1074/jbc.M710475200.
Bear JE, Gertler FB: Ena/VASP: towards resolving a pointed controversy at the barbed end. J Cell Sci. 2009, 122: 1947-1953. 10.1242/jcs.038125.
Ferron F, Rebowski G, Lee SH, Dominguez R: Structural basis for the recruitment of profilin-actin complexes during filament elongation by Ena/VASP. EMBO J. 2007, 26: 4597-4606. 10.1038/sj.emboj.7601874.
Philippar U, Roussos ET, Oser M, Yamaguchi H, Kim HD, Giampieri S, Wang Y, Goswami S, Wyckoff JB, Lauffenburger DA, Sahai E, Condeelis JS, Gertler FB: A Mena invasion isoform potentiates EGF-induced carcinoma cell invasion and metastasis. Dev Cell. 2008, 15: 813-828. 10.1016/j.devcel.2008.09.003.
Lanier LM, Gates MA, Witke W, Menzies AS, Wehman AM, Macklis JD, Kwiatkowski D, Soriano P, Gertler FB: Mena is required for neurulation and commissure formation. Neuron. 1999, 22: 313-325. 10.1016/S0896-6273(00)81092-2.
Guy CT, Cardiff RD, Muller WJ: Induction of mammary tumors by expression of polyomavirus middle T oncogene: a transgenic mouse model for metastatic disease. Mol Cell Biol. 1992, 12: 954-961.
Lin EY, Jones JG, Li P, Zhu L, Whitney KD, Muller WJ, Pollard JW: Progression to malignancy in the polyoma middle T oncoprotein mouse breast cancer model provides a reliable model for human diseases. Am J Pathol. 2003, 163: 2113-2126.
Menzies AS, Aszodi A, Williams SE, Pfeifer A, Wehman AM, Goh KL, Mason CA, Fassler R, Gertler FB: Mena and vasodilator-stimulated phosphoprotein are required for multiple actin-dependent processes that shape the vertebrate nervous system. J Neurosci. 2004, 24: 8029-8038. 10.1523/JNEUROSCI.1057-04.2004.
Kwiatkowski AV, Rubinson DA, Dent EW, Edward van Veen J, Leslie JD, Zhang J, Mebane LM, Philippar U, Pinheiro EM, Burds AA, Bronson RT, Mori S, Fassler R, Gertler FB: Ena/VASP Is Required for neuritogenesis in the developing cortex. Neuron. 2007, 56: 441-455. 10.1016/j.neuron.2007.09.008.
Dent EW, Kwiatkowski AV, Mebane LM, Philippar U, Barzik M, Rubinson DA, Gupton S, van Veen JE, Furman C, Zhang J, Alberts AS, Mori S, Gertler FB: Filopodia are required for cortical neurite initiation. Nat Cell Biol. 2007, 9: 1347-1359. 10.1038/ncb1654.
Yu TW, Hao JC, Lim W, Tessier-Lavigne M, Bargmann CI: Shared receptors in axon guidance: SAX-3/Robo signals via UNC-34/Enabled and a Netrin-independent UNC-40/DCC function. Nat Neurosci. 2002, 5: 1147-1154. 10.1038/nn956.
Bashaw GJ, Kidd T, Murray D, Pawson T, Goodman CS: Repulsive axon guidance: Abelson and Enabled play opposing roles downstream of the roundabout receptor. Cell. 2000, 101: 703-715. 10.1016/S0092-8674(00)80883-1.
Strickland P, Shin GC, Plump A, Tessier-Lavigne M, Hinck L: Slit2 and netrin 1 act synergistically as adhesive cues to generate tubular bi-layers during ductal morphogenesis. Development. 2006, 133: 823-832. 10.1242/dev.02261.
Sherwood DR: Cell invasion through basement membranes: an anchor of understanding. Trends Cell Biol. 2006, 16: 250-256. 10.1016/j.tcb.2006.03.004.
Lanigan F, O'Connor D, Martin F, Gallagher WM: Molecular links between mammary gland development and breast cancer. Cell Mol Life Sci. 2007, 64: 3159-3184. 10.1007/s00018-007-7386-2.
Fata JE, Werb Z, Bissell MJ: Regulation of mammary gland branching morphogenesis by the extracellular matrix and its remodeling enzymes. Breast Cancer Res. 2004, 6: 1-11.
Sasmono RT, Oceandy D, Pollard JW, Tong W, Pavli P, Wainwright BJ, Ostrowski MC, Himes SR, Hume DA: A macrophage colony-stimulating factor receptor-green fluorescent protein transgene is expressed throughout the mononuclear phagocyte system of the mouse. Blood. 2003, 101: 1155-1163. 10.1182/blood-2002-02-0569.
Ahmed F, Wyckoff J, Lin EY, Wang W, Wang Y, Hennighausen L, Miyazaki J, Jones J, Pollard JW, Condeelis JS, Segall JE: GFP expression in the mammary gland for imaging of mammary tumor cells in transgenic mice. Cancer Res. 2002, 62: 7166-7169.
Neri A, Welch D, Kawaguchi T, Nicolson GL: Development and biologic properties of malignant cell sublines and clones of a spontaneously metastasizing rat mammary adenocarcinoma. J Natl Cancer Inst. 1982, 68: 507-517.
Wyckoff JB, Jones JG, Condeelis JS, Segall JE: A critical step in metastasis in vivo analysis of intravasation at the primary tumor. Cancer Res. 2000, 60: 2504-2511.
Gouon-Evans V, Lin EY, Pollard JW: Requirement of macrophages and eosinophils and their cytokines/chemokines for mammary gland development. Breast Cancer Res. 2002, 4: 155-164. 10.1186/bcr441.
Austyn JM, Gordon S: F4/80, a monoclonal antibody directed specifically against the mouse macrophage. Eur J Immunol. 1981, 11: 805-815. 10.1002/eji.1830111013.
Kalliomaki TM, McCallum G, Lunt SJ, Wells PG, Hill RP: Analysis of the effects of exposure to acute hypoxia on oxidative lesions and tumour progression in a transgenic mouse breast cancer model. BMC Cancer. 2008, 8: 151-10.1186/1471-2407-8-151.
Bucana CD, Fabra A, Sanchez R, Fidler IJ: Different patterns of macrophage infiltration into allogeneic-murine and xenogeneic-human neoplasms growing in nude mice. Am J Pathol. 1992, 141: 1225-1236.
Movahedi K, Laoui D, Gysemans C, Baeten M, Stange G, Van den Bossche J, Mack M, Pipeleers D, In't Veld P, De Baetselier P, Van Ginderachter JA: Different tumor microenvironments contain functionally distinct subsets of macrophages derived from Ly6C(high) monocytes. Cancer Res. 70: 5728-5739. 10.1158/0008-5472.CAN-09-4672.
Lebrand C, Dent EW, Strasser GA, Lanier LM, Krause M, Svitkina TM, Borisy GG, Gertler FB: Critical role of Ena/VASP proteins for filopodia formation in neurons and in function downstream of netrin-1. Neuron. 2004, 42: 37-49. 10.1016/S0896-6273(04)00108-4.
Farina KL, Wyckoff JB, Rivera J, Lee H, Segall JE, Condeelis JS, Jones JG: Cell motility of tumor cells visualized in living intact primary tumors using green fluorescent protein. Cancer Res. 1998, 58: 2528-2532.
Wyckoff J, Gligoijevic B, Entenberg D, Segall J, Condeelis J: High resolution multi-photon imaging of tumors in vivo. Live Cell Imaging; A laboratory manual. Edited by: Goldman RD, Swedlow JR, Spector DL. 2010, Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1: 441-462. 2
Sahai E, Wyckoff J, Philippar U, Segall JE, Gertler F, Condeelis J: Simultaneous imaging of GFP, CFP and collagen in tumors in vivo using multiphoton microscopy. BMC Biotechnol. 2005, 5: 14-10.1186/1472-6750-5-14.
Wyckoff JB, Segall JE, Condeelis JS: The collection of the motile population of cells from a living tumor. Cancer Res. 2000, 60: 5401-5404.
Osin PP, Anbazhagan R, Bartkova J, Nathan B, Gusterson BA: Breast development gives insights into breast disease. Histopathology. 1998, 33: 275-283. 10.1046/j.1365-2559.1998.00479.x.
Schedin P, O'Brien J, Rudolph M, Stein T, Borges V: Microenvironment of the involuting mammary gland mediates mammary cancer progression. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2007, 12: 71-82. 10.1007/s10911-007-9039-3.
Dumont N, Crawford YG, Sigaroudinia M, Nagrani SS, Wilson MB, Buehring GC, Turashvili G, Aparicio S, Gauthier ML, Fordyce CA, McDermott KM, Tlsty TD: Human mammary cancer progression model recapitulates methylation events associated with breast premalignancy. Breast Cancer Res. 2009, 11: R87-10.1186/bcr2457.
Cunha GR, Hom YK: Role of mesenchymal-epithelial interactions in mammary gland development. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 1996, 1: 21-35. 10.1007/BF02096300.
Robinson GW, Karpf AB, Kratochwil K: Regulation of mammary gland development by tissue interaction. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 1999, 4: 9-19. 10.1023/A:1018748418447.
O'Brien J, Lyons T, Monks J, Lucia MS, Wilson RS, Hines L, Man YG, Borges V, Schedin P: Alternatively activated macrophages and collagen remodeling characterize the postpartum involuting mammary gland across species. Am J Pathol. 2010, 176: 1241-1255.
Lin EY, Nguyen AV, Russell RG, Pollard JW: Colony-stimulating factor 1 promotes progression of mammary tumors to malignancy. J Exp Med. 2001, 193: 727-740. 10.1084/jem.193.6.727.
Roussos ET, Alford SK, Wyckoff JB, Gligorijevic B, Wang Y, Pozzuto M, Stobezki R, Goswami S, Lauffenburger DA, Bresnick AR, Gertler FB, Condeelis JS: Paracrine signaling between tumor cells and macrophages in vivois increased by Mena invasive (MenaINV) but not Mena11a isoforms. Cancer Res. 2010,
Stetler-Stevenson WG, Aznavoorian S, Liotta LA: Tumor cell interactions with the extracellular matrix during invasion and metastasis. Annu Rev Cell Biol. 1993, 9: 541-573. 10.1146/annurev.cb.09.110193.002545.
Chang C, Adler CE, Krause M, Clark SG, Gertler FB, Tessier-Lavigne M, Bargmann CI: MIG-10/lamellipodin and AGE-1/PI3K promote axon guidance and outgrowth in response to slit and netrin. Curr Biol. 2006, 16: 854-862. 10.1016/j.cub.2006.03.083.
Srinivasan K, Strickland P, Valdes A, Shin GC, Hinck L: Netrin-1/neogenin interaction stabilizes multipotent progenitor cap cells during mammary gland morphogenesis. Dev Cell. 2003, 4: 371-382. 10.1016/S1534-5807(03)00054-6.
Strizzi L, Bianco C, Raafat A, Abdallah W, Chang C, Raafat D, Hirota M, Hamada S, Sun Y, Normanno N, Callahan R, Hinck L, Salomon D: Netrin-1 regulates invasion and migration of mouse mammary epithelial cells overexpressing Cripto-1 in vitro and in vivo. J Cell Sci. 2005, 118: 4633-4643. 10.1242/jcs.02574.
Matus DQ, Li XY, Durbin S, Agarwal D, Chi Q, Weiss SJ, Sherwood DR: In vivo identification of regulators of cell invasion across basement membranes. Sci Signal. 3: ra35-10.1126/scisignal.2000654.
Schedin P, Borges V: Breaking down barriers: the importance of the stromal microenvironment in acquiring invasiveness in young women's breast cancer. Breast Cancer Res. 2009, 11: 102-10.1186/bcr2235.
Pinder SE: Ductal carcinoma in situ (DCIS): pathological features, differential diagnosis, prognostic factors and specimen evaluation. Mod Pathol. 2010, 23: S8-13. 10.1038/modpathol.2010.40.