Richard T. Maziarz1, Stephen J. Schuster2, Vadim V. Romanov3, Elisha S. Rusch3, James Signorovitch4, Solveig G. Ericson3, David G. Maloney5, Frederick L. Locke6
1Center for Hematologic Malignancies, Oregon Health & Science Knight Cancer Institute, Portland, OR
2Lymphoma Program, Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA
3Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ
4Analysis Group, Inc., Boston, MA
5Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA
6H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL
Tóm tắt
Tóm tắt
Giới thiệu: Liệu pháp tế bào CAR-T đã cho thấy các phản ứng lâm sàng nhanh chóng và bền vững ở bệnh nhân bị r/r DLBCL, nhưng đi kèm với các độc tính đặc trưng như hội chứng giải phóng cytokine (CRS) và độc tính thần kinh (NT). NT là độc tính đặc trưng phổ biến thứ hai thường được gán cho liệu pháp CAR-T và có mặt trong các cảnh báo đặt trong hộp cho tất cả các liệu pháp nhắm vào CD19 đã được phê duyệt. Tương tự như các độc tính thuộc cơ quan khác, NT được phân loại bằng cách sử dụng Tiêu chuẩn Thuật ngữ Chung cho các sự kiện bất lợi (CTCAE). Tuy nhiên, hệ thống phân loại CTCAE không mô tả một cách đầy đủ mức độ, thời gian và phổ độc tính liên quan đến CAR-T. Cần có các công cụ phân loại mới cho AE đặc trưng của hội chứng này. Nhóm làm việc CARTOX đã giới thiệu một hệ thống mới cho Hội chứng Viêm não liên quan đến CAR-T (CRES), tức là phân loại CRES (Neelapu, Nat Rev Clin Oncol, 2017). Để hiểu rõ hơn về NT liên quan đến CAR-T và tiến tới báo cáo độc tính hài hòa, nghiên cứu này đã đánh giá hồi cứu sự đồng thuận và biến thiên giữa hệ thống CTCAE và phiên bản sửa đổi của hệ thống phân loại CRES (mCRES) trong nhóm bệnh nhân JULIET.
Phương pháp: Dữ liệu mức độ bệnh nhân từ các biểu mẫu báo cáo trường hợp được thu thập cho JULIET, một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 toàn cầu không đối chứng, mở, sử dụng tisagenlecleucel cho bệnh nhân người lớn bị r/r DLBCL (NCT02445248) đã được sử dụng. Bốn chuyên gia y tế với kinh nghiệm điều trị bệnh nhân DLBCL bằng các sản phẩm liệu pháp CAR-T khác nhau đã độc lập xem xét dữ liệu và định nghĩa về NT do FDA đề xuất bằng cách sử dụng hệ thống CTCAE và mCRES. Bệnh nhân được phân loại bằng hai hệ thống này; tuy nhiên, chỉ NT được coi là do liệu pháp CAR-T gây ra. Ví dụ, đau đầu không có mối liên hệ về thời gian hoặc bằng chứng suy giảm nhận thức được phân loại là 0. Các tiêu chí phân loại CRES của nhóm CARTOX đã được sửa đổi trong nghiên cứu này vì bảng hỏi CARTOX-10, một công cụ mới để đánh giá chức năng nhận thức tổng thể, không được sử dụng theo cách dự kiến. Do đó, các phân loại mCRES 1 và 2, được phân biệt bởi điểm số CARTOX-10, không thể được xác định rõ ràng và được chỉ định dựa trên báo cáo của nhà điều tra về suy giảm nhận thức hoặc chức năng chú ý theo CTCAE. Kết quả đã được thảo luận và hòa giải giữa tất cả các chuyên gia y tế trong một cuộc họp trực tiếp. Theo điều lệ của nhóm nghiên cứu, phân loại cao nhất từ bất kỳ chuyên gia nào trong bốn chuyên gia sẽ xác định phân loại cuối cùng cho một sự kiện cá nhân. Kết quả được phân loại cũng đã được so sánh với những gì được ghi trong nhãn FDA của tisagenlecleucel, trong đó NT được định nghĩa rộng rãi là sự xuất hiện của bất kỳ AE thần kinh hoặc tâm thần nào được phân loại bằng CTCAE (ví dụ: lo âu, chóng mặt, đau đầu, tổn thương thần kinh ngoại vi và rối loạn giấc ngủ).
Kết quả: Trong số 111 bệnh nhân được truyền tisagenlecleucel (tính đến tháng 12 năm 2017), 68 bệnh nhân có NT theo định nghĩa của FDA đã được phân loại. Sử dụng hệ thống phân loại CTCAE, các chuyên gia y tế xác định 50 (45%) bệnh nhân đã trải qua NT liên quan đến CAR-T, trong đó có 34 bệnh nhân với mức độ 1/2, 11 bệnh nhân mức độ 3, và 5 bệnh nhân mức độ 4; hệ thống mCRES xác định có 19 (17%) bệnh nhân, trong đó 5 bệnh nhân mức độ 1/2, 6 bệnh nhân mức độ 3, và 8 bệnh nhân mức độ 4 (Hình 1). Trong nhóm con gồm 64 bệnh nhân trải qua CRS, hệ thống CTCAE và mCRES xác định có 30 (47%) và 15 (23%) bệnh nhân có NT ở bất kỳ mức nào, tương ứng (mức độ ≥3: CTCAE so với mCRES: 11 so với 10). Đối với 47 bệnh nhân không có CRS, hệ thống CTCAE và mCRES xác định có 20 (43%) và 4 (9%) bệnh nhân có NT, tương ứng (mức độ ≥3: 5 so với 4; Bảng 1). Các phân loại này của các chuyên gia y tế cũng khác biệt so với những báo cáo của FDA: trong số 106 bệnh nhân nhận tisagenlecleucel (tính đến tháng 9 năm 2017), có 62 (58%) có NT, trong đó 19 (18%) có mức độ ≥3.
Kết luận: Nghiên cứu thăm dò này là nghiên cứu đầu tiên hồi cứu áp dụng phiên bản sửa đổi của hệ thống phân loại CARTOX-CRES mới cho NT liên quan đến CAR-T. Sử dụng dữ liệu từ bệnh nhân JULIET, các chuyên gia y tế đã đạt được sự đồng thuận về phân loại NT bằng cách sử dụng cả hai hệ thống phân loại CTCAE và mCRES. Sử dụng hệ thống mCRES, 19 (17%) bệnh nhân có NT ở bất kỳ mức nào (5 bệnh nhân với mức độ 1/2, 6 bệnh nhân với mức độ 3, và 8 bệnh nhân với mức độ 4) so với hệ thống CTCAE, hệ thống này xác định 50 (45%) bệnh nhân có NT (34 với mức độ 1/2, 11 với mức độ 3, và 5 với mức độ 4). Những khác biệt giữa hai hệ thống phân loại và phân loại NT mà FDA báo cáo làm nổi bật cách mà cùng một dữ liệu bệnh nhân có thể được thể hiện khác nhau trên các thang phân loại khác nhau và thể hiện sự tập trung khác nhau của từng hệ thống, trong đó viêm não là trọng tâm chính của CARTOX-10. Những kết quả này tạo ra sự cần thiết khẩn cấp để có một sự đồng thuận rộng rãi hơn về một thang phân loại cụ thể cho NT liên quan đến CAR-T.
Các công bố
Maziarz: Athersys, Inc.: Bằng sáng chế & Bản quyền; Kite Therapeutics: Thù lao; Juno Therapeutics: Tư vấn, Thù lao; Incyte: Tư vấn, Thù lao; Novartis Pharmaceuticals Corporation: Thù lao, Thành viên ban giám đốc hoặc ủy ban tư vấn của một thực thể, Tài trợ nghiên cứu. Schuster: Nordic Nanovector: Tư vấn, Thù lao, Thành viên ban giám đốc hoặc ủy ban tư vấn của một thực thể; Dava Oncology: Tư vấn, Thù lao; Celgene: Tư vấn, Thù lao, Thành viên ban giám đốc hoặc ủy ban tư vấn của một thực thể, Tài trợ nghiên cứu; Novartis Pharmaceuticals Corporation: Thù lao, Thành viên ban giám đốc hoặc ủy ban tư vấn của một thực thể, Tài trợ nghiên cứu; Genentech: Thù lao, Tài trợ nghiên cứu; Gilead: Thành viên ban giám đốc hoặc ủy ban tư vấn của một thực thể; Merck: Tư vấn, Thù lao, Tài trợ nghiên cứu. Romanov: Novartis Pharmaceuticals Corporation: Công việc. Rusch: Novartis Pharmaceuticals Corporation: Công việc. Ericson: Novartis Pharmaceuticals Corporation: Công việc. Maloney: Janssen Scientific Affairs: Thù lao; Juno Therapeutics: Tài trợ nghiên cứu; Roche/Genentech: Thù lao; Seattle Genetics: Thù lao; GlaxoSmithKline: Tài trợ nghiên cứu. Locke: Novartis Pharmaceuticals: Khác: Cố vấn khoa học; Kite Pharma: Khác: Cố vấn khoa học; Cellular BioMedicine Group Inc.: Tư vấn.
