Cải thiện viêm uveitis tự miễn dịch thực nghiệm (EAU) bằng một chất ức chế yếu tố nhân-κB (NF-κB), pyrrolidine dithiocarbamate

Journal of Leukocyte Biology - Tập 79 Số 6 - Trang 1193-1201 - 2006
Hirokuni Kitamei1,2, Kazuya Iwabuchi2, Kenichi Namba1, Kazuhiko Yoshida1, Yoshiki Yanagawa2, Nobuyoshi Kitaichi1, Mizuki Kitamura1,2, Shigeaki Ohno1, Kazunori Onoé2
1Department of Ophthalmology and Visual Sciences, Graduate School of Medicine, Hokkaido University , Sapporo, Japan
2Division of Immunobiology, Institute for Genetic Medicine , Sapporo, Japan

Tóm tắt

Viêm uveitis tự miễn dịch thực nghiệm (EAU) là một bệnh tự miễn dịch được trung gian bởi tế bào T loại helper 1, và phục vụ như một mô hình cho viêm uveitis mạn tính ở người. Trong mô hình này, các tế bào có nguồn gốc từ dòng đơn bào/macrophág và tế bào T đặc hiệu kháng nguyên (Ag) của võng mạc xâm nhập vào võng mạc và gây ra tổn thương viêm, nơi mà các cytokine tiền viêm và nhiều kích thích tố khác kích hoạt một yếu tố phiên mã, yếu tố nhân-κB (NF-κB), điều chỉnh viêm và làm tăng phản ứng miễn dịch. Trong nghiên cứu hiện tại, hiệu quả điều trị của việc sử dụng chất ức chế NF-κB, pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC), đã được kiểm tra trong mô hình EAU ở chuột. Kết quả cho thấy PDTC cải thiện các triệu chứng lâm sàng của chuột EAU và giảm đáng kể điểm số mô bệnh học so với những con không được điều trị. Sự biểu hiện mRNA của yếu tố hoại tử u (TNF-α) và interleukin-1β bị ức chế trong mắt của chuột EAU được điều trị bằng PDTC. Tuy nhiên, khi các tế bào T từ chuột EAU đã được điều trị bằng PDTC, các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) và các peptide Ag của võng mạc được nuôi cấy cùng nhau, những tế bào T này cho thấy mức độ phân chia tương tự như những tế bào từ chuột đối chứng. Hơn nữa, việc thêm PDTC vào môi trường nuôi cấy của các tế bào T từ chuột EAU, Ag và APC hoàn toàn ngăn cản phản ứng phân chia tế bào T và sản xuất cytokine. Việc xử lý trước các tế bào T đã được kích hoạt bằng Ag hoặc APC với PDTC in vitro cũng giảm các phản ứng này. Những kết quả này chỉ ra rằng tác dụng ức chế của PDTC chủ yếu là do sự ức chế các phản ứng giai đoạn hiệu ứng bao gồm viêm nhưng không phải do ức chế sự kích hoạt tế bào T. Quy định của con đường NF-κB trong tổn thương có thể là một mục tiêu mới cho việc kiểm soát thành công viêm uveitis.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Caspi, 1988, A new model of autoimmune disease. Experimental autoimmune uveoretinitis induced in mice with two different retinal antigens, J. Immunol., 140, 1490, 10.4049/jimmunol.140.5.1490

Caspi, 1988, Differential effects of cyclosporins A and G on functional activation of a T-helper-lymphocyte line mediating experimental autoimmune uveoretinitis, Cell. Immunol., 113, 350, 10.1016/0008-8749(88)90033-0

Kawashima, 1988, Effects of a new immunosuppressive agent, FK506, on experimental autoimmune uveoretinitis in rats, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 29, 1265

Liblau, 1995, Th1 and Th2 CD4+ T cells in the pathogenesis of organ-specific autoimmune diseases, Immunol. Today, 16, 34, 10.1016/0167-5699(95)80068-9

Rizzo, 1996, Establishment and characterization of a murine CD4+ T cell line and clone that induce experimental autoimmune uveoretinitis in B10.A mice, J. Immunol., 156, 1654, 10.4049/jimmunol.156.4.1654

Robertson, 2003, Neutralizing tumor necrosis factor-α activity suppresses activation of infiltrating macrophages in experimental autoimmune uveoretinitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 44, 3034, 10.1167/iovs.02-1156

Ohno, 2004, Efficacy, safety, and pharmacokinetics of multiple administration of infliximab in Behçet's disease with refractory uveoretinitis, J. Rheumatol., 31, 1362

Barnes, 1997, Nuclear factor-κB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases, N. Engl. J. Med., 336, 1066, 10.1056/NEJM199704103361506

Ruetten, 1997, Effect of calpain inhibitor I, an inhibitor of the proteolysis of IκB, on the circulatory failure and multiple organ dysfunction caused by endotoxin in the rat, Br. J. Pharmacol., 121, 695, 10.1038/sj.bjp.0701180

Bowie, 2000, Oxidative stress and nuclear factor-κB activation: a reassessment of the evidence in the light of recent discoveries, Biochem. Pharmacol., 59, 13, 10.1016/S0006-2952(99)00296-8

Yoshida, 2000, IκB kinase α is essential for development of the mammalian cornea and conjunctiva, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 41, 3665

Kase, 2004, Activation of nuclear factor-κB in the conjunctiva with the epithelial scraping of the mouse cornea and human epidemic keratoconjunctivitis, Br. J. Ophthalmol., 88, 947, 10.1136/bjo.2003.024646

Namba, 2000, Amelioration of experimental autoimmune uveoretinitis by pretreatment with a pathogenic peptide in liposome and anti-CD40 ligand monoclonal antibody, J. Immunol., 165, 2962, 10.4049/jimmunol.165.6.2962

Namba, 1998, Identification of a peptide inducing experimental autoimmune uveoretinitis (EAU) in H-2Ak-carrying mice, Clin. Exp. Immunol., 111, 442, 10.1046/j.1365-2249.1998.00514.x

Taylor, 1997, Aqueous humor induces transforming growth factor-β (TGF-β)-producing regulatory T-cells, Curr. Eye Res., 16, 900, 10.1076/ceyr.16.9.900.5043

Yoshida, 2004, Distribution of p27(KIP1), cyclin D1, and proliferating cell nuclear antigen after retinal detachment, Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 242, 437, 10.1007/s00417-004-0861-7

Suzuki, 1997, DNA staining for fluorescence and laser confocal microscopy, J. Histochem. Cytochem., 45, 49, 10.1177/002215549704500107

Kitaichi, 2002, Diminution of experimental autoimmune uveoretinitis (EAU) in mice depleted of NK cells, J. Leukoc. Biol., 72, 1117, 10.1189/jlb.72.6.1117

Tanaka, 2004, Multiparameter flow cytometric approach for simultaneous evaluation of proliferation and cytokine-secreting activity in T cells responding to allo-stimulation, Immunol. Invest., 33, 309, 10.1081/IMM-120038079

Hodge, 2004, Rapid simultaneous measurement of multiple cytokines using 100 microl sample volumes—association with neonatal sepsis, Clin. Exp. Immunol., 137, 402, 10.1111/j.1365-2249.2004.02529.x

Yanagawa, 2002, Activation of extracellular signal-related kinase by TNF-α controls the maturation and function of murine dendritic cells, J. Leukoc. Biol., 71, 125, 10.1189/jlb.71.1.125

Ohta, 2000, Analysis of immunomodulatory activities of aqueous humor from eyes of mice with experimental autoimmune uveitis, J. Immunol., 164, 1185, 10.4049/jimmunol.164.3.1185

Deshpande, 2001, Bystander activation involving T lymphocytes in herpetic stromal keratitis, J. Immunol., 167, 2902, 10.4049/jimmunol.167.5.2902

DiDonato, 1995, Phosphorylation of IκB α precedes but is not sufficient for its dissociation from NF-κB, Mol. Cell. Biol., 15, 1302, 10.1128/MCB.15.3.1302

Schmitz, 2004, NF-κB: a multifaceted transcription factor regulated at several levels, ChemBioChem, 5, 1348, 10.1002/cbic.200400144

de Kozak, 1994, Differential tumor necrosis factor expression by resident retinal cells from experimental uveitis-susceptible and -resistant rat strains, J. Neuroimmunol., 55, 1, 10.1016/0165-5728(94)90141-4

Schreck, 1992, Dithiocarbamates as potent inhibitors of nuclear factor κB activation in intact cells, J. Exp. Med., 175, 1181, 10.1084/jem.175.5.1181

Ziegler-Heitbrock, 1993, Pyrrolidine dithiocarbamate inhibits NF-κB mobilization and TNF production in human monocytes, J. Immunol., 151, 6986, 10.4049/jimmunol.151.12.6986

Lauzurica, 1999, Pyrrolidine dithiocarbamate protects mice from lethal shock induced by LPS or TNF-α, Eur. J. Immunol., 29, 1890, 10.1002/(SICI)1521-4141(199906)29:06<1890::AID-IMMU1890>3.0.CO;2-F

Ohta, 2002, Inhibitory effects of pyrrolidine dithiocarbamate on endotoxin-induced uveitis in Lewis rats, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 43, 744

Yang, 2005, Effects of the NF-κB inhibitor pyrrolidine dithiocarbamate on experimentally induced autoimmune anterior uveitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 46, 1339, 10.1167/iovs.04-0640

Rosenbaum, 1980, Endotoxin-induced uveitis in rats as a model for human disease, Nature, 286, 611, 10.1038/286611a0

Ohgami, 2003, Effects of astaxanthin on lipopolysaccharide-induced inflammation in vitro and in vivo, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 44, 2694, 10.1167/iovs.02-0822

Shiratori, 2004, Inhibition of endotoxin-induced uveitis and potentiation of cyclooxygenase-2 protein expression by α-melanocyte-stimulating hormone, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 45, 159, 10.1167/iovs.03-0492

Ruiz-Moreno, 1992, Retino-choroidal changes in endotoxin-induced uveitis in the rat, Ophthalmic Res., 24, 162, 10.1159/000267163

Tuaillon, 2002, MCP-1 expression in endotoxin-induced uveitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 43, 1493

Koizumi, 2003, Contribution of TNF-α to leukocyte adhesion, vascular leakage, and apoptotic cell death in endotoxin-induced uveitis in vivo, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 44, 2184, 10.1167/iovs.02-0589

Chan, 1994, Experimental melanin-protein-induced uveitis in the Lewis rat. Immunopathologic processes, Ophthalmology, 101, 1275, 10.1016/S0161-6420(94)31199-7

Bora, 1995, Experimental autoimmune anterior uveitis. Induction with melanin-associated antigen from the iris and ciliary body, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 36, 1056

Broekhuyse, 1993, Experimental autoimmune anterior uveitis (EAAU). III. Induction by immunization with purified uveal and skin melanins, Exp. Eye Res., 56, 575, 10.1006/exer.1993.1071

Smith, 1999, Experimental melanin-induced uveitis in the Fischer 344 rat is inhibited by anti-CD4 monoclonal antibody, but not by mannose-6-phosphate, Clin. Exp. Immunol., 115, 64, 10.1046/j.1365-2249.1999.00765.x

Rao, 1990, Role of oxygen free radicals in retinal damage associated with experimental uveitis, Trans. Am. Ophthalmol. Soc., 88, 797

Prendergast, 1998, T cell traffic and the inflammatory response in experimental autoimmune uveoretinitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 39, 754

Cuzzocrea, 2002, Pyrrolidine dithiocarbamate attenuates the development of acute and chronic inflammation, Br. J. Pharmacol., 135, 496, 10.1038/sj.bjp.0704463

Xu, 1997, Uveitogenicity is associated with a Th1-like lymphokine profile: cytokine-dependent modulation of early and committed effector T cells in experimental autoimmune uveitis, Cell. Immunol., 178, 69, 10.1006/cimm.1997.1121

Hayashi, 1993, Identification of a new serine kinase that activates NF-κB by direct phosphorylation, J. Biol. Chem., 268, 26790, 10.1016/S0021-9258(19)74382-8

Bessho, 1994, Pyrrolidine dithiocarbamate, a potent inhibitor of nuclear factor κB (NF-κB) activation, prevents apoptosis in human promyelocytic leukemia HL-60 cells and thymocytes, Biochem. Pharmacol., 48, 1883, 10.1016/0006-2952(94)90586-X

Staal, 1990, Intracellular thiols regulate activation of nuclear factor κB and transcription of human immunodeficiency virus, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 9943, 10.1073/pnas.87.24.9943

Hayakawa, 2003, Evidence that reactive oxygen species do not mediate NF-κB activation, EMBO J., 22, 3356, 10.1093/emboj/cdg332

Iijima, 2003, Selective regulation of CD40 expression in murine dendritic cells by thiol antioxidants, Immunology, 110, 197, 10.1046/j.1365-2567.2003.01723.x

Yanagawa, 2002, CCL19 induces rapid dendritic extension of murine dendritic cells, Blood, 100, 1948, 10.1182/blood-2002-01-0260

Yanagawa, 2003, CCR7 ligands induce rapid endocytosis in mature dendritic cells with concomitant up-regulation of Cdc42 and Rac activities, Blood, 101, 4923, 10.1182/blood-2002-11-3474

Minami, 2005, Negative feedback regulation of T helper type 1 (Th1)/Th2 cytokine balance via dendritic cell and natural killer T cell interactions, Blood, 106, 1685, 10.1182/blood-2004-12-4738

Banchereau, 1998, Dendritic cells and the control of immunity, Nature, 392, 245, 10.1038/32588

Steinman, 1991, The dendritic cell system and its role in immunogenicity, Annu. Rev. Immunol., 9, 271, 10.1146/annurev.iy.09.040191.001415

Bagenstose, 2005, Disruption of CD40/CD40-ligand interactions in a retinal autoimmunity model results in protection without tolerance, J. Immunol., 175, 124, 10.4049/jimmunol.175.1.124

Saemann, 2004, Hyporesponsiveness in alloreactive T-cells by NF-κB inhibitor-treated dendritic cells: resistance to calcineurin inhibition, Am. J. Transplant., 4, 1448, 10.1111/j.1600-6143.2004.00547.x

Thông tin
Thông tin xuất bản

Journal of Leukocyte Biology

Tập 79 Số 6

1193-1201

Thông tin tác giả