Ticagrelor là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa tổng quan

Ticagrelor (tên thương mại Brilinta/Brilique) là thuốc kháng kết tập tiểu cầu thế hệ thứ hai, thuộc nhóm cyclopentyl-triazolo-pyrimidine, ức chế thụ thể ADP P2Y₁₂ trên tiểu cầu theo cơ chế gắn đảo nghịch. Khác với clopidogrel và prasugrel là tiền chất cần chuyển hóa, ticagrelor hoạt động trực tiếp ngay sau khi hấp thu, không phụ thuộc vào biến thể gen CYP2C19.

Công thức phân tử C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S, ticagrelor có cấu trúc hóa học đặc trưng với vòng cyclopentyl gắn liền thạch hệ triazolo-pyrimidine, giúp tăng ái lực và tính chọn lọc đối với P2Y₁₂. Dạng bào chế viên nén tan trong dạ dày, hàm lượng phổ biến 60 mg và 90 mg.

Thuốc đã được chấp thuận bởi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) năm 2011 và Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu (EMA) năm 2011 cho chỉ định điều trị hội chứng mạch vành cấp (ACS). Ticagrelor được khuyến cáo sử dụng kết hợp aspirin liều thấp để giảm nguy cơ biến cố tim mạch chính (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ).

Cơ chế tác dụng

Ticagrelor ức chế thụ thể P2Y₁₂ trên bề mặt tiểu cầu bằng cách gắn đảo nghịch (reversible) tại vị trí gắn ADP, ngăn chặn tín hiệu nội bào dẫn truyền qua đường ADP-P2Y₁₂–G_i–adenylyl cyclase. Kết quả là tăng nồng độ cAMP nội bào, giảm hoạt hóa phức hợp GPIIb/IIIa và ức chế kết tập tiểu cầu.

• Giai đoạn gắn thuốc: ticagrelor liên kết với P2Y₁₂ độc lập ADP.
• Ức chế tín hiệu nội bào: ngăn cản hoạt hóa G_i, duy trì cAMP cao.
• Giảm gắn fibrinogen: ức chế phức hợp GPIIb/IIIa, làm yếu hoặc ngăn kết tập tiểu cầu.

So với các thuốc ức chế P2Y₁₂ khác, ticagrelor có tốc độ khởi hành tác dụng nhanh (30–60 phút sau uống), hiệu quả ức chế tiểu cầu đạt đỉnh sau 2–3 giờ và thời gian bán hủy khoảng 7–9 giờ, cho phép điều chỉnh linh hoạt hơn trong lâm sàng. Tính đảo nghịch giúp khôi phục chức năng tiểu cầu sớm hơn khi ngưng thuốc, thuận lợi cho can thiệp phẫu thuật hoặc thủ thuật can thiệp mạch vành.

Dược động học

Ticagrelor hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng trung bình 36%, không bị ảnh hưởng nhiều bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh (C_max) đạt khoảng 1,5 μg/mL sau 1,5–3 giờ (T_max) uống liều đơn 90 mg. Phân bố rộng với thể tích phân bố trung bình 87 lít, gắn kết protein huyết tương ~99,8%.

Chuyển hóa chủ yếu tại gan qua enzyme CYP3A4/5 thành chất chuyển hóa chính AR-C124910XX có hoạt tính kháng kết tập tiểu cầu tương đương 30–40% ticagrelor mẹ. Thời gian bán hủy của chất chuyển hóa khoảng 8–12 giờ. Thải trừ qua mật vào phân (~58%) và qua thận (~27%).

Thông số PK	Giá trị	Đơn vị
Sinh khả dụng	36	%
T_max	1,5–3	giờ
C_max	1,5	μg/mL
Thời gian bán hủy	7–9	giờ
Thể tích phân bố	87	lít

Không cần điều chỉnh liều ở suy thận nhẹ – vừa; thận trọng ở suy gan trung bình và chống chỉ định ở suy gan nặng không bù nhờ khả năng tích lũy và tăng tác dụng phụ như chảy máu hoặc khó thở.

Chỉ định lâm sàng

Nhóm ACS (hội chứng mạch vành cấp): bao gồm nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (STEMI), không có ST chênh lên (NSTEMI) và đau thắt ngực không ổn định. Ticagrelor dùng liều nạp 180 mg, sau đó 90 mg mỗi 12 giờ kết hợp aspirin ≤100 mg/ngày.

• Can thiệp mạch vành qua da (PCI) với hoặc không đặt stent.
• Phòng ngừa thứ phát nhồi máu cơ tim tái phát và tử vong do tim mạch.
• Thay thế clopidogrel ở bệnh nhân kém đáp ứng hoặc có yếu tố di truyền CYP2C19 bất lợi.

Hướng dẫn của Hiệp hội Tim mạch Mỹ (ACC/AHA) và ESC khuyến cáo ticagrelor ưu tiên hơn clopidogrel cho bệnh nhân ACS có nguy cơ cao, bao gồm những trường hợp đái tháo đường, tuổi cao (>75 tuổi) hoặc tiền sử tái hẹp mạch. Thời gian điều trị thường kéo dài 12 tháng, có thể cân nhắc rút ngắn hoặc kéo dài dựa trên cân bằng giữa nguy cơ chảy máu và huyết khối.

Tác dụng ngoại ý

Ticagrelor có thể gây xuất huyết ở mức độ từ nhẹ đến nặng. Xuất huyết tiêu hóa và xuất huyết não là hai biến cố nghiêm trọng hơn, cần theo dõi chặt chẽ, đặc biệt trong 3 tháng đầu điều trị.

Khoảng 14% bệnh nhân trong thử nghiệm PLATO gặp biến cố chảy máu bất lợi, trong đó chảy máu lớn chiếm khoảng 2–3%. Tần suất khó thở thoáng qua (dyspnea) vào khoảng 10%, thường xuất hiện trong 1–2 tuần đầu và tự cải thiện mà không cần ngưng thuốc.

• Xuất huyết tiêu hóa: 5–8%.
• Xuất huyết não: 0,3–0,6%.
• Khó thở (dyspnea): ~10%, nhẹ đến trung bình.
• Ít gặp hơn: rối loạn nhịp tim (nhịp nhanh kịch phát), tăng men gan, tăng creatinine huyết thanh.

Theo khuyến cáo của FDA, cần ngừng ticagrelor ít nhất 5 ngày trước các thủ thuật có nguy cơ chảy máu cao, cân nhắc chuyển sang thuốc ức chế P2Y₁₂ khác nếu cần thiết .

Tương tác thuốc

Ticagrelor là cơ chất của CYP3A4/5 và đồng thời ức chế nhẹ CYP3A. Việc phối hợp với các thuốc ức chế mạnh hoặc cảm ứng CYP3A có thể thay đổi nồng độ ticagrelor trong huyết tương.

Thuốc phối hợp	Ảnh hưởng	Khuyến cáo
Ketoconazole, clarithromycin	Tăng Cmax ticagrelor ~2 lần	Tránh dùng đồng thời hoặc giảm liều
Rifampicin, carbamazepine	Giảm hiệu quả ticagrelor ~50%	Không khuyến cáo dùng
Warfarin, DOACs	Tăng nguy cơ chảy máu	Theo dõi INR và dấu hiệu xuất huyết

Phối hợp với aspirin liều cao (>100 mg/ngày) làm tăng nguy cơ chảy máu mà không cải thiện hiệu quả bảo vệ mạch vành; chỉ dùng aspirin ≤100 mg/ngày .

Nghiên cứu lâm sàng

PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh ticagrelor và clopidogrel trên 18.624 bệnh nhân ACS. Kết quả cho thấy ticagrelor giảm 16% biến cố tim mạch chính (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ) so với clopidogrel (9,8% vs 11,7%, p<0,001) .

PEGASUS-TIMI 54 đánh giá điều trị kéo dài ticagrelor (60 mg hoặc 90 mg) sau nhồi máu cơ tim, giảm nguy cơ nhồi máu tái phát và tử vong do tim mạch thêm 15% so với placebo, nhưng tăng nhẹ nguy cơ chảy máu .

• Hiệu quả bảo vệ mạch vành: giảm tử vong do tim mạch từ 5,8% xuống 4,5% trong 12 tháng.
• An toàn: chảy máu nặng tương đương clopidogrel, khối xuất huyết nội sọ thấp hơn.
• Khó thở: thường xuất hiện sớm, không dẫn đến ngưng điều trị ở >90% trường hợp.

So sánh với thuốc khác

So với clopidogrel, ticagrelor khởi tác dụng nhanh hơn, ức chế tiểu cầu mạnh và đồng nhất hơn, không phụ thuộc biến thể gen CYP2C19. So với prasugrel, ticagrelor ít bị hạn chế chống chỉ định ở bệnh nhân đột quỵ gần đây và ít gây tiêu máu nặng hơn ở người cao tuổi (>75 tuổi).

Thuốc	Khởi tác dụng	Cường độ ức chế	Phụ thuộc gen
Clopidogrel	2–6 giờ	Trung bình	Cao (CYP2C19)
Prasugrel	0,5–2 giờ	Mạnh	Thấp
Ticagrelor	0,5–1 giờ	Mạnh nhất	Không

Triển vọng và nghiên cứu tương lai

Các nghiên cứu đang khảo sát liệu pháp ticagrelor đơn độc liều thấp (60 mg 2 lần/ngày) ở bệnh nhân mạch vành mạn tính không có ACS, với mục tiêu giảm chảy máu nhưng vẫn duy trì hiệu quả bảo vệ mạch.

Nghiên cứu về tác dụng ngoài kháng tiểu cầu đã chỉ ra ticagrelor có khả năng ức chế viêm nội mạc và cải thiện chức năng tế bào nội mô thông qua tăng nồng độ adenosine ngoại bào, mở ra hướng điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân xơ vữa mạch vành .

• Phối hợp cố định ticagrelor – aspirin dạng viên nén đa thành phần để tăng tuân thủ.
• Phát triển dạng viên tan dưới lưỡi nhằm khởi phát tác dụng nhanh hơn trong cơn ACS cấp.
• Ứng dụng phân tích dữ liệu lớn để cá thể hóa liều dựa trên nguy cơ chảy máu và huyết khối.

Tài liệu tham khảo

1. U.S. Food and Drug Administration. (2011). Brilinta (ticagrelor) Label. Truy cập tại https://www.fda.gov/media/82485/download.
2. European Medicines Agency. (2011). EPAR – Brilique. Truy cập tại https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/brilique.
3. Wallentin, L., et al. (2009). Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. New England Journal of Medicine, 361, 1045–1057. Truy cập tại https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0904327.
4. Bonaca, M.P., et al. (2015). Long‐Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction. New England Journal of Medicine, 372, 1791–1800. Truy cập tại https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1411712.
5. Bhatt, D.L., et al. (2019). ACC/AHA Guideline on Duration of Dual Antiplatelet Therapy. Journal of the American College of Cardiology, 73(5), 640–657. Truy cập tại https://www.jacc.org/doi/full/10.1016/j.jacc.2018.11.036.