Sofosbuvir là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu

Sofosbuvir là một nucleotide analogue prodrug, được phát triển và thương mại hóa bởi Gilead Sciences từ năm 2013. Sofosbuvir nằm trong phác đồ điều trị viêm gan C (HCV) thế hệ mới, mang lại tỷ lệ chữa khỏi (SVR) cao, vượt trên 90% ở hầu hết các kiểu gen.

Thuốc đã làm thay đổi căn bản cách tiếp cận điều trị HCV, giúp rút ngắn thời gian điều trị, giảm thiểu tác dụng phụ so với liệu pháp interferon và ribavirin trước đây. Sofosbuvir hiện được kết hợp với nhiều thuốc ức chế khác như ledipasvir, velpatasvir hay daclatasvir để tối ưu hiệu quả trên các kiểu gen khác nhau của HCV.

• Phát minh và phê duyệt: FDA (Mỹ) phê duyệt 12/2013 (FDA).
• Nhà sản xuất chính: Gilead Sciences.
• Vị trí điều trị: Đơn trị hoặc phối hợp trong liệu trình 8–24 tuần.

Cấu trúc hóa học và dược lý

Sofosbuvir là prodrug của nucleotide analogue uridine monophosphate, với công thức phân tử C22H29FN3O9P và khối lượng phân tử 529,45 g/mol. Thiết kế phân tử bao gồm nhóm phosphoramidate để tăng tính thẩm thấu tế bào, giúp thuốc vượt qua màng tế bào gan một cách hiệu quả.

Sau khi vào tế bào gan, sofosbuvir trải qua quá trình thủy phân bởi esterase và phosphoramidase nội bào, giải phóng monophosphate trung gian và tiếp tục chuyển hóa thành dạng triphosphate hoạt động GS-461203. Dạng này tương tự nucleotide tự nhiên, gắn vào RNA virus và gây chấm dứt chuỗi sao chép.

• Prodrug phosphoramidate: cải thiện độ hòa tan và thâm nhập tế bào.
• Đặc tính hóa lý: chất rắn kết tinh, độ tan trong nước ~2 mg/mL.
• Khả năng ổn định nhiệt cao, dễ bảo quản trong điều kiện dược phẩm tiêu chuẩn.

Cơ chế tác dụng

Một khi đã được chuyển hóa thành GS-461203 trong tế bào gan, sofosbuvir ức chế trực tiếp RNA-dependent RNA polymerase (NS5B) của virus HCV. NS5B đóng vai trò then chốt trong sao chép genome virus, giúp nhân đôi RNA để tạo ra các bản sao mới.

Sofosbuvir triphosphate cạnh tranh với nucleotide uridine triphosphate tự nhiên, gắn vào vị trí hoạt động của NS5B. Sự gắn vào này dẫn tới chấm dứt sớm chuỗi RNA (chain termination) do thiếu nhóm 3'-OH cần thiết cho nối tiếp nucleotide, từ đó ngăn chặn quá trình sao chép và lây lan của virus.

Cơ chế này mang lại ưu điểm:

• Độ đặc hiệu cao với enzym NS5B, ít ảnh hưởng đến polymerase của tế bào chủ.
• Khả năng hoạt động trên hầu hết các kiểu gen HCV nhờ tính bảo tồn của túi hoạt động NS5B.
• Giảm nguy cơ tương tác với các liệu pháp điều trị khác.

Dược động học và chuyển hóa

Đường dùng: uống, viên nén 400 mg, có hoặc không có thức ăn nhưng khuyến cáo dùng cùng bữa ăn để tăng sinh khả dụng.

Sinh khả dụng trung bình khoảng 80%, phân bố chủ yếu đến gan – nơi virus HCV cư trú. Liên kết protein huyết tương 61–65%, chủ yếu gắn với albumin.

Chuyển hóa chủ yếu qua thủy phân bởi enzyme esterase và phosphoramidase, không phụ thuộc nhiều vào CYP450, giảm tương tác thuốc. Chất chuyển hóa GS-331007 không hoạt động, là dạng chính được thải trừ qua thận.

Điều chỉnh liều không cần thiết ở bệnh nhân suy gan nhẹ–vừa (Child-Pugh A/B), tuy nhiên suy gan nặng (Child-Pugh C) và suy thận nặng cần đánh giá cẩn trọng trước khi sử dụng.

Chỉ định lâm sàng

Sofosbuvir được chỉ định điều trị viêm gan C mạn tính ở người lớn với tất cả các kiểu gen (1–6), bao gồm cả bệnh nhân chưa từng điều trị và bệnh nhân đã thất bại với liệu pháp peg-interferon/ribavirin trước đó. Liệu trình phổ biến kéo dài từ 8 đến 24 tuần, tùy theo kiểu gen và tình trạng xơ hóa gan.

Kết hợp sofosbuvir với các hợp chất ức chế khác như ledipasvir, velpatasvir hoặc daclatasvir giúp tối ưu tỉ lệ loại bỏ virus (SVR) ở các nhóm bệnh nhân đặc biệt. Ví dụ, sofosbuvir/ledipasvir được sử dụng cho kiểu gen 1, 4, 5 và 6, trong khi sofosbuvir/velpatasvir có thể áp dụng đồng thời cho cả sáu kiểu gen mà không cần xác định trước kiểu gen.

• Đơn trị sofosbuvir: chỉ dùng khi không thể phối hợp với các thuốc ức chế NS5A.
• Sofosbuvir phối hợp ledipasvir: điều trị kiểu gen 1, 4, 5, 6.
• Sofosbuvir phối hợp velpatasvir: phổ rộng, áp dụng cho cả sáu kiểu gen.

Hiệu quả và độ an toàn

Các thử nghiệm lâm sàng FISSION, POSITRON, FUSION và NEUTRINO ghi nhận tỷ lệ đạt SVR12 (sự không phát hiện HCV-RNA sau 12 tuần kết thúc điều trị) đạt 90–100 % ở hầu hết các nhóm bệnh nhân không xơ gan và xơ gan bù.

Tác dụng phụ thường gặp gồm nhức đầu, mệt mỏi, buồn nôn và mất ngủ, với tần suất từ 5–15 %. Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng (như block tim hoặc hội chứng Stevens–Johnson) rất hiếm, nhưng cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân phối hợp amiodarone do nguy cơ block nhĩ thất.

Kháng thuốc và đột biến

Đột biến S282T trên đích NS5B là nguyên nhân chính dẫn đến giảm độ nhạy với sofosbuvir, tuy nhiên xuất hiện rất hiếm do chi phí sinh học cao của biến đổi này đối với virus. Một số đột biến khác như L159F cũng làm thay đổi hiệu quả nhưng với mức độ nhẹ hơn.

Chiến lược ngăn ngừa kháng thuốc bao gồm phối hợp sofosbuvir với ít nhất một thuốc ức chế NS5A hoặc protease HCV, vừa nâng cao tỉ lệ SVR, vừa giảm khả năng xuất hiện biến chủng kháng. Liệu trình kéo dài cũng giúp tiêu diệt hoàn toàn quần thể virus, hạn chế vùng trốn học của virus.

• Đột biến S282T: giảm độ nhạy > 90 % nhưng hiếm gặp.
• Đột biến L159F: ảnh hưởng nhẹ, thường phối hợp với S282T mới gây kháng rõ.
• Phối hợp NS5A + NS5B: ngăn xuất hiện đột biến đơn điểm.

Tương tác thuốc

Sofosbuvir ít phụ thuộc CYP450 nên tương tác thuốc qua con đường này rất hạn chế. Tuy nhiên, các chất cảm ứng hoặc ức chế P-glycoprotein (P-gp) có thể làm thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương.

Chống chỉ định phối hợp sofosbuvir với rifampin, carbamazepine, phenobarbital hoặc St. John’s wort do làm tăng thải trừ thuốc. Thận trọng khi phối hợp với amiodarone vì có thể gây block tim nghiêm trọng; nên khuyến cáo thực hiện theo dõi điện tim liên tục trong 48 giờ đầu phối hợp.

• Rifampin, carbamazepine: giảm Cmax và AUC sofosbuvir tới 50 %.
• Amiodarone: tăng nguy cơ block nhĩ thất, cần ECG kiểm soát.
• P-gp inhibitors (ketoconazole): tăng nồng độ GS-331007 nhưng không vượt ngưỡng độc tính.

Dạng bào chế và liều dùng

Sofosbuvir được bào chế dưới dạng viên nén 400 mg, dùng đường uống một lần mỗi ngày, có thể sử dụng cùng hoặc không cùng thức ăn, tuy nhiên dùng sau bữa ăn giúp tăng sinh khả dụng đến 180 %.

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan độ A/B (Child–Pugh), nhưng bệnh nhân suy gan nặng (độ C) hoặc suy thận nặng (độ lọc cầu thận < 30 mL/phút) cần cân nhắc tách liều hoặc giám sát chặt chẽ do tích lũy chất chuyển hóa GS-331007.

Xu hướng và triển vọng nghiên cứu

Hiện nay các nghiên cứu tập trung vào rút ngắn liệu trình điều trị xuống dưới 8 tuần cho bệnh nhân không xơ gan, nhằm giảm chi phí và tăng tuân thủ thuốc. Một số thử nghiệm giai đoạn II–III của sofosbuvir/velpatasvir/ravidasvir đã cho kết quả SVR12 trên 95 % sau 6–8 tuần điều trị.

Song song đó, các nhà khoa học đang phát triển nucleotide analogue thế hệ mới với phổ kháng rộng hơn và khả năng vượt qua nhanh các biến chủng kháng thuốc. Nghiên cứu đồng nhiễm HCV/HIV và HCV/HBV cũng được đẩy mạnh, với mục tiêu một phác đồ điều trị đơn giản, an toàn cho đa bệnh nhân đồng nhiễm.

• Thử nghiệm liệu trình ngắn (< 8 tuần) với phối hợp 3 thuốc ức chế.
• Phát triển prodrug cải tiến, tăng chọn lọc gan, giảm tác dụng phụ.
• Nghiên cứu phác đồ cho bệnh nhân đa đồng nhiễm (HBV, HIV).

Tài liệu tham khảo

• Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2013;368(20):1878–1887. Truy cập từ https://www.nejm.org/.
• FDA. Sovaldi (sofosbuvir) Prescribing Information. 2013. Truy cập từ https://www.fda.gov/.
• European Medicines Agency. Assessment report: Sovaldi. 2014. Truy cập từ https://www.ema.europa.eu/.
• Wyles DL, Sulkowski MS. Management of hepatitis C virus infection: 2018 update. Clin Liver Dis. 2018;22(1):153–164. Truy cập từ https://www.aasld.org/.
• World Health Organization. Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection. 2018. Truy cập từ https://www.who.int/.
• Gane EJ, et al. Efficacy of an 8-week regimen of sofosbuvir, velpatasvir and voxilaprevir for treatment-naïve HCV patients. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(3):186–196. Truy cập từ https://www.thelancet.com/.