Phenylketonuria là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về Phenylketonuria (PKU)

Phenylketonuria (PKU) là một rối loạn chuyển hóa acid amin bẩm sinh, do cơ thể không thể phân giải phenylalanine – một acid amin thiết yếu có trong protein động vật và thực vật. Khi enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH) không hoạt động đầy đủ, phenylalanine tích lũy trong máu và mô, gây ảnh hưởng trực tiếp đến sự phát triển của hệ thần kinh trung ương. PKU là một trong những bệnh chuyển hóa được phát hiện sớm nhất nhờ chương trình sàng lọc sơ sinh.

PKU được di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường, nghĩa là trẻ mắc bệnh phải nhận cả hai bản sao gen PAH đột biến từ bố mẹ mang gen lặn. Tỷ lệ mắc PKU khác nhau giữa các khu vực, cao nhất tại Bắc Âu và thấp hơn tại châu Á. Khi không được điều trị kịp thời, người mắc PKU có nguy cơ bị chậm phát triển trí tuệ, co giật và rối loạn hành vi.

Các tổ chức y tế như CDC khuyến cáo xét nghiệm sàng lọc PKU trong vòng 24 đến 48 giờ sau sinh. Việc phát hiện sớm và can thiệp kịp thời có khả năng phòng ngừa hoàn toàn các biến chứng thần kinh nghiêm trọng. Thông tin tham khảo tại: CDC.

Nguyên nhân di truyền và cơ chế bệnh sinh

Rối loạn PKU bắt nguồn từ đột biến gen PAH trên nhiễm sắc thể 12q23.2. Gen này mã hóa enzyme phenylalanine hydroxylase, enzyme chịu trách nhiệm chuyển đổi phenylalanine thành tyrosine. Khi PAH suy giảm hoặc mất chức năng, quá trình chuyển hóa bị gián đoạn, làm tăng nồng độ phenylalanine trong máu đến mức độc hại. Mức độ nghiêm trọng của bệnh phụ thuộc vào loại đột biến và lượng hoạt tính enzyme còn lại.

Phản ứng chuyển hóa phenylalanine diễn ra theo phương trình sinh hóa: $\text{Phenylalanine} + \text{O}_2 + \text{tetrahydrobiopterin} \rightarrow \text{Tyrosine} + \text{H}_2\text{O}$. Tyrosine sau đó được dùng để tổng hợp các chất dẫn truyền thần kinh quan trọng như dopamine, norepinephrine và epinephrine. Khi phenylalanine không được phân giải, các chất chuyển hóa độc hại như phenylpyruvate, phenyllactate và phenylacetate tích lũy, tác động trực tiếp lên cấu trúc và chức năng của não bộ.

Danh mục các chất chuyển hóa liên quan đến PKU:

• Phenylalanine: tăng cao trong máu, độc với mô thần kinh.
• Phenylpyruvate: chất được bài tiết qua nước tiểu, gây mùi “ẩm mốc”.
• Phenylacetate: làm tổn hại quá trình tạo myelin của thần kinh.

Những biến đổi này tạo thành cơ chế bệnh sinh đặc trưng của PKU.

Sinh lý học và ảnh hưởng thần kinh

Hệ thần kinh là cơ quan bị tổn thương nặng nhất trong PKU. Nồng độ phenylalanine cao cản trở sự hình thành myelin – lớp bao bảo vệ và hỗ trợ dẫn truyền thần kinh. Đồng thời, do phenylalanine không chuyển hóa thành tyrosine, cơ thể thiếu hụt nguyên liệu để tổng hợp dopamine và norepinephrine, gây suy giảm chức năng thần kinh. Các nghiên cứu cho thấy trẻ không điều trị PKU có thể giảm IQ từ 50 đến hơn 80 điểm so với mức bình thường.

Hậu quả thần kinh gồm chậm phát triển trí tuệ, rối loạn ngôn ngữ, tăng động, mất điều hòa vận động, co giật và các hành vi giống tự kỷ. Sự tích lũy phenylalanine còn ảnh hưởng đến việc vận chuyển acid amin khác vào não qua hệ vận chuyển LNAAT, dẫn đến rối loạn cân bằng acid amin não. Tác động kép này khiến não bộ trẻ sơ sinh đặc biệt dễ bị tổn thương trong hai năm đầu đời.

Các biến chứng thần kinh phổ biến:

• Giảm khả năng học tập và trí nhớ.
• Rối loạn tâm trạng hoặc trầm cảm.
• Co giật hoặc suy giảm trương lực cơ.

Một số triệu chứng có thể được hạn chế nếu trẻ được điều trị dinh dưỡng thích hợp ngay từ giai đoạn sơ sinh.

Phân loại PKU

PKU được phân loại dựa trên hoạt tính enzym PAH và nồng độ phenylalanine trong huyết tương. Sự phân loại này giúp xác định mức độ điều trị dinh dưỡng cũng như nguy cơ biến chứng thần kinh. Các mức độ từ nhẹ đến nặng tương ứng với lượng phenylalanine tích lũy và khả năng đáp ứng điều trị.

Bảng phân loại PKU theo nồng độ phenylalanine:

Phân loại	Nồng độ Phe (μmol/L)	Đặc điểm lâm sàng
PKU cổ điển	>1200	Không có hoạt tính PAH, nguy cơ cao tổn thương thần kinh
PKU trung bình	600–1200	Enzym hoạt động rất thấp, cần điều trị nghiêm ngặt
PKU nhẹ (HPA)	120–600	Tăng phenylalanine nhẹ, ít ảnh hưởng nhưng vẫn cần theo dõi

HPA (Hyperphenylalaninemia) là dạng nhẹ nhất và thường không gây biến chứng nghiêm trọng, nhưng vẫn cần giám sát định kỳ để phòng diễn tiến nặng hơn. Việc phân loại đúng mức độ PKU giúp xây dựng chiến lược điều trị phù hợp cho từng bệnh nhân.

Chẩn đoán và sàng lọc sơ sinh

Chẩn đoán Phenylketonuria (PKU) hiện nay được thực hiện chủ yếu thông qua chương trình sàng lọc sơ sinh. Phương pháp phổ biến là lấy mẫu máu gót chân của trẻ trong vòng 24–72 giờ sau sinh, nhỏ lên giấy thấm khô để phân tích nồng độ phenylalanine bằng kỹ thuật quang phổ khối kép (MS/MS – tandem mass spectrometry).

Nếu kết quả cho thấy nồng độ phenylalanine tăng cao bất thường, xét nghiệm tiếp theo được thực hiện để xác định tỷ lệ phenylalanine/tyrosine và kiểm tra gen PAH nhằm xác định kiểu đột biến. Các bước chẩn đoán tiêu chuẩn:

1. Định lượng phenylalanine huyết tương: nếu >120 μmol/L cần xét nghiệm lại.
2. Xác định tỷ lệ Phe/Tyr: tỷ lệ >2 thường chỉ ra nguy cơ cao.
3. Phân tích đột biến gen PAH: xác định kiểu hình di truyền.

Ở một số trường hợp hiếm, rối loạn chuyển hóa có thể không do PAH mà do thiếu tetrahydrobiopterin (BH₄), cần xét nghiệm nước tiểu để đo chất chuyển hóa biopterin hoặc làm test đáp ứng BH₄. Nguồn tham khảo: GeneReviews® - NCBI.

Phương pháp điều trị hiện nay

Phương pháp điều trị chính của PKU là duy trì chế độ ăn ít phenylalanine suốt đời. Điều này có nghĩa là bệnh nhân phải hạn chế hầu hết các nguồn protein tự nhiên (thịt, trứng, sữa, các loại đậu) và thay thế bằng thực phẩm y học chuyên biệt chứa protein tổng hợp không có phenylalanine. Đồng thời, cần bổ sung tyrosine như một acid amin thiết yếu thứ cấp.

Để hỗ trợ kiểm soát PKU, một số biện pháp điều trị bổ sung đã được áp dụng:

• Sapropterin dihydrochloride (BH₄): chất đồng enzym, tăng hoạt tính PAH ở một số bệnh nhân có đột biến nhẹ.
• Pegvaliase (Palynziq): enzyme tái tổ hợp phenylalanine ammonia lyase (PAL), chuyển Phe thành acid cinnamic, được FDA phê duyệt cho người lớn PKU cổ điển.
• Liệu pháp gen: đang được thử nghiệm lâm sàng với vector AAV đưa gen PAH vào gan.

Phân tích đáp ứng điều trị dựa trên kiểu gen PAH đã giúp cá nhân hóa điều trị PKU trong thập kỷ qua. Một số trung tâm chuyên sâu cũng sử dụng chỉ số tuân thủ và đánh giá thần kinh thường kỳ để theo dõi hiệu quả lâu dài. Tham khảo tại: NICHD - NIH.

Quản lý bệnh lâu dài

PKU là bệnh mãn tính cần quản lý suốt đời. Người bệnh cần theo dõi nồng độ phenylalanine định kỳ, được tư vấn dinh dưỡng và chăm sóc tâm lý. Việc duy trì nồng độ Phe huyết tương trong ngưỡng 120–360 μmol/L trong suốt thời thơ ấu và thanh thiếu niên là yếu tố then chốt để đảm bảo phát triển trí tuệ bình thường.

Ở người lớn, duy trì chế độ ăn kiêng tiếp tục có lợi, giúp ổn định tâm trạng, tăng khả năng tập trung và giảm nguy cơ rối loạn nhận thức. Với phụ nữ PKU trong độ tuổi sinh sản, cần quản lý nghiêm ngặt Phe trước và trong khi mang thai. Nồng độ Phe >600 μmol/L trong thai kỳ liên quan đến hội chứng PKU thai nhi bao gồm:

• Chậm phát triển trong tử cung
• Microcephaly (đầu nhỏ bất thường)
• Dị tật tim và khuyết tật trí tuệ

Điều này yêu cầu lập kế hoạch sinh sản, xét nghiệm di truyền tiền hôn nhân và chăm sóc tiền sản đặc biệt cho phụ nữ PKU.

Hướng nghiên cứu mới

Nghiên cứu điều trị PKU hiện tập trung vào các chiến lược bền vững và ít phụ thuộc vào chế độ ăn kiêng nghiêm ngặt. Một số hướng nổi bật:

1. Liệu pháp gen AAV-PAH: đưa gen hoạt động vào gan chuột, duy trì hiệu quả lâu dài trong các mô hình động vật.
2. CRISPR/Cas9: chỉnh sửa gen đột biến PAH trực tiếp trong tế bào gan.
3. Enzyme thay thế đường ruột: tạo enzyme uống để phân hủy Phe tại đường tiêu hóa.

Ngoài ra, việc sử dụng mô hình học máy (machine learning) để dự đoán đáp ứng điều trị theo kiểu gen, phát triển nền tảng theo dõi Phe tại nhà qua cảm biến sinh học cũng đang được nghiên cứu. Các xu hướng này hướng tới mục tiêu giảm gánh nặng điều trị suốt đời cho bệnh nhân PKU.

Ảnh hưởng kinh tế và xã hội

PKU là bệnh hiếm nhưng chi phí điều trị kéo dài, đặc biệt trong các quốc gia thu nhập thấp. Thức ăn y học không chứa phenylalanine có giá rất cao, thường không được bảo hiểm chi trả toàn phần. Thuốc đặc trị như Palynziq cũng đắt đỏ, với chi phí hàng chục nghìn đô la mỗi năm.

Tuy nhiên, nếu không điều trị, chi phí chăm sóc người khuyết tật do PKU có thể lớn hơn gấp nhiều lần, bao gồm hỗ trợ giáo dục đặc biệt, y tế dài hạn và chi phí xã hội gián tiếp. Do đó, nhiều quốc gia đưa sàng lọc sơ sinh và quản lý PKU vào danh sách các chương trình y tế công cộng được tài trợ bởi bảo hiểm quốc gia.

So sánh chi phí ước tính:

Hạng mục	Chi phí điều trị PKU (USD/năm)	Chi phí không điều trị (USD/năm)
Thức ăn y học và theo dõi	10,000–15,000	---
Hỗ trợ y tế và xã hội suốt đời	---	>50,000

Tài liệu tham khảo

1. Blau, N., van Spronsen, F. J., & Levy, H. L. (2010). Phenylketonuria. The Lancet, 376(9750), 1417–1427. Link
2. National Institutes of Health (NIH). Phenylketonuria (PKU). nichd.nih.gov
3. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Newborn Screening for PKU. cdc.gov
4. Vockley, J., et al. (2014). Management of hyperphenylalaninemia: Current guidelines and emerging therapies. Molecular Genetics and Metabolism, 112(2), 87–95.
5. Longo, N., Harding, C. O., Burton, B. K., et al. (2019). Pegvaliase treatment for phenylketonuria: A Phase 3 study. New England Journal of Medicine, 379(7), 534–546.
6. GeneReviews®: Phenylketonuria. NCBI