Perindopril là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu Perindopril

Perindopril là một thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE inhibitor) thuộc nhóm prodrug, ban đầu được phê duyệt để điều trị tăng huyết áp và suy tim mạn. Dạng ban đầu không hoạt tính chuyển hóa ở gan thành perindoprilat, chất ức chế men ACE mạnh và có thời gian tác dụng kéo dài. Qua hơn hai thập kỷ sử dụng lâm sàng, Perindopril đã khẳng định hiệu quả trong giảm huyết áp, cải thiện chức năng tâm thất trái và giảm tỷ lệ tử vong do biến cố tim mạch.

Tác dụng của Perindopril được ghi nhận trong nhiều thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn như EUROPA, PROGRESS và ADVANCE, chứng minh giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tử vong do nguyên nhân tim mạch. Liều dùng phổ biến dao động từ 4–8 mg/ngày, cho phép linh hoạt điều chỉnh theo từng nhóm bệnh nhân, bao gồm người cao tuổi và bệnh nhân suy giảm chức năng thận. European Medicines Agency: Perindopril (ACEON)

Khả năng dung nạp tốt, profile an toàn được đánh giá qua giảm tác dụng phụ nghiêm trọng so với các ACE inhibitor thế hệ trước, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao. Sự phổ biến của Perindopril trong hướng dẫn điều trị tăng huyết áp và suy tim trên toàn cầu đã đưa thuốc trở thành lựa chọn ưu tiên trong điều trị dài hạn. Các nghiên cứu giai đoạn sau tiếp tục mở rộng chỉ định sang phòng ngừa biến cố mạch vành ở bệnh nhân không có triệu chứng rõ rệt.

Cấu trúc và tính chất hóa học

Perindopril có công thức phân tử $C_{19}H_{32}N_{2}O_{5}$ và khối lượng phân tử 368.46 g/mol. Dạng muối ethyl ester (perindopril tert-butylamine) là prodrug bền trong điều kiện acid dạ dày, dễ hấp thu qua đường tiêu hóa. Perindoprilat - chất chuyển hóa hoạt tính - có khả năng liên kết với nhóm kẽm trong trung tâm hoạt động của ACE, ức chế xúc tác phân giải angiotensin I thành angiotensin II.

Đặc tính lý hóa cho thấy Perindopril tan tốt trong dung môi hữu cơ, kỵ nước, cấu trúc phân tử gồm vòng pyrrolidine liên kết este và nhóm amin có thể proton hóa, ảnh hưởng đến độ phân phối trong cơ thể. pKa của nhóm carboxyl perindoprilat khoảng 3,2 cho thấy sự ion hóa chủ yếu ở pH sinh lý, hỗ trợ khả năng liên kết với enzym mục tiêu.

Các phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ khối (MS) và phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) được dùng để định tính và định lượng Perindopril trong dược chất và sinh phẩm. Thông số độ tinh khiết tối thiểu ≥ 98% và chỉ số độ ẩm, tạp chất phải đáp ứng tiêu chuẩn dược điển châu Âu (Ph. Eur.). PubChem: Perindopril

Cơ chế tác dụng

Perindopril hoạt động bằng cách ức chế men chuyển angiotensin (ACE), làm giảm sinh tổng hợp angiotensin II - chất co mạch mạnh và kích thích tiết aldosterone. Giảm angiotensin II dẫn đến giãn mạch động mạch và tĩnh mạch, giảm sức cản mạch ngoại vi (afterload) và giảm tiền tải (preload) lên tim.

Giảm nồng độ aldosterone giúp giảm tái hấp thu natri và nước ở ống thận, hỗ trợ hạ huyết áp và giảm phù nề trong suy tim. Hiệu quả ổn định trên cân bằng dịch và điện giải làm giảm gánh nặng cho hệ tim mạch, đồng thời hạn chế quá trình tái cấu trúc cơ tim (remodeling) thông qua ngăn cản tác động của angiotensin II lên tế bào cơ tim và mô keo.

Cơ chế kép gián tiếp tăng nồng độ bradykinin do ACE cũng thủy phân bradykinin, góp phần giãn mạch và cải thiện chức năng nội mô. Tuy nhiên, tích lũy bradykinin có thể gây ho khan đặc trưng của nhóm ACE inhibitor. Hiệu ứng này vừa là cơ chế bổ trợ vừa là nguyên nhân tác dụng phụ cần theo dõi. DrugBank: Perindopril

Dược động học

Perindopril hấp thu nhanh sau khi uống, đạt nồng độ đỉnh (T_max) trong huyết tương sau 1–2 giờ. Sinh khả dụng trung bình khoảng 65%, giảm khi dùng kèm thức ăn giàu chất béo. Khả năng phân phối thể tích phân bố (V_d) của perindoprilat khoảng 0,2 L/kg, thể hiện sự khuếch tán vừa phải vào mô ngoại vi.

Perindopril được chuyển hóa chủ yếu tại gan nhờ esterases thành perindoprilat hoạt tính. Thời gian bán thải trung bình (t_1/2) của perindoprilat là khoảng 17 giờ, cho phép dùng một lần mỗi ngày. Thải trừ qua thận chiếm khoảng 60–70% dưới dạng chất chuyển hóa, phần còn lại bài tiết qua mật và phân.

Ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận (độ thanh thải creatinine <60 mL/phút), nồng độ perindoprilat tăng lên, do đó yêu cầu điều chỉnh liều giảm khoảng 50% hoặc tăng khoảng cách liều. Bảng dưới đây tóm tắt thông số dược động học chính:

Thông số	Giá trị	Đơn vị
Sinh khả dụng	65	%
Tmax (perindopril)	1–2	giờ
t1/2 (perindoprilat)	17	giờ
Thải trừ thận	60–70	% liều

Chỉ định lâm sàng

Perindopril được chỉ định trong điều trị tăng huyết áp nhẹ đến trung bình, đơn độc hoặc kết hợp với các nhóm thuốc hạ áp khác như lợi tiểu, calcium channel blockers hoặc beta-blockers. Hiệu quả hạ áp ổn định, giảm biến động huyết áp trong ngày giúp kiểm soát lâu dài nguy cơ biến cố tim mạch. American Heart Association: Hypertension Guidelines

Trong suy tim mạn tính (NYHA II–IV), Perindopril làm giảm hậu tải và tiền tải, cải thiện phân suất tống máu thất trái, giảm triệu chứng và tăng thời gian sống còn. Chế độ phối hợp Perindopril và indapamide đã chứng minh giảm tái nhập viện do suy tim và giảm tử vong do nguyên nhân tim mạch. NEJM: PROGRESS Trial

• Điều trị tăng huyết áp đơn độc hoặc phối hợp
• Suy tim mạn có triệu chứng ổn định
• Phòng ngừa biến cố tim mạch ở bệnh nhân mạch vành không triệu chứng rõ
• Phòng ngừa đột quỵ thứ phát kết hợp với indapamide

Liều dùng và cách dùng

Liều khởi đầu thường được khuyến cáo là 4 mg/ngày, dùng vào buổi sáng trước ăn để tối ưu sinh khả dụng. Tùy đáp ứng huyết áp, có thể tăng lên 8 mg/ngày sau 2–4 tuần. Ở bệnh nhân cao tuổi (>65 tuổi) hoặc suy giảm chức năng thận (độ thanh thải creatinine 30–60 mL/phút), liều khởi đầu nên là 2 mg/ngày, sau đó hiệu chỉnh dần.

Không ngắt thuốc đột ngột để tránh hiện tượng tăng huyết áp hồi ngược; theo dõi huyết áp và điện giải đồ sau 1–2 tuần điều trị và định kỳ mỗi 3 tháng. Bảng tóm tắt khuyến cáo liều dùng:

Nhóm bệnh nhân	Liều khởi đầu	Liều tối đa
Người lớn khỏe mạnh	4 mg/ngày	8 mg/ngày
Người cao tuổi hoặc suy thận nhẹ	2 mg/ngày	4–6 mg/ngày
Suy tim mạn	4 mg/ngày	8 mg/ngày

Tác dụng phụ

Thường gặp ho khan do tích tụ bradykinin trong phế nang, chiếm khoảng 5–10% người dùng. Triệu chứng thường giảm khi chuyển sang thuốc ức chế thụ thể angiotensin II (ARB) hoặc ngưng thuốc. Các triệu chứng nhẹ khác bao gồm chóng mặt, mệt mỏi, đau đầu, có thể cải thiện sau vài tuần điều trị.

Ít gặp nhưng cần chú ý gồm tăng kali máu (đặc biệt khi phối hợp thuốc lợi tiểu giữ K⁺), giảm chức năng thận cấp (cần theo dõi creatinine), phù mạch (angioedema) có thể đe dọa tính mạng. Ngưng thuốc ngay nếu xuất hiện phù mặt, lưỡi, thanh quản.

• Ho khan (5–10%)
• Chóng mặt, hạ huyết áp tư thế
• Tăng kali máu, rối loạn chức năng thận
• Phù mạch (hiếm gặp)

Tương tác thuốc

Perindopril có thể tương tác với thuốc lợi tiểu giữ kali (spironolactone, amiloride), gây tăng nguy cơ tăng kali máu; kết hợp với NSAIDs làm giảm hiệu quả hạ áp và tăng nguy cơ suy thận cấp. Cần điều chỉnh liều và theo dõi điện giải khi dùng đồng thời. UpToDate: ACE Inhibitor Interactions

Thuốc kháng sinh trimethoprim hoặc trimethoprim–sulfamethoxazole cũng làm tăng kali máu khi phối hợp. Thuốc chứa lithium có thể tăng nồng độ lithium trong huyết tương, gây độc; nên tránh phối hợp hoặc theo dõi nồng độ lithium sát sao.

• Thuốc lợi tiểu giữ K⁺: tăng kali máu
• NSAIDs: giảm hiệu quả, nguy cơ suy thận
• Trimethoprim: tăng kali máu
• Lithium: tăng độc tính lithium

Chống chỉ định và thận trọng

Chống chỉ định ở bệnh nhân tiền sử phù mạch do ACE inhibitors, hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch thận đơn bên với thận còn lại phụ thuộc, phụ nữ có thai và cho con bú. Ngừng Perindopril ít nhất 24 giờ trước khi sử dụng chất cản quang chứa iod để giảm nguy cơ tổn thương thận cấp. ESC Guidelines: Contrast-Induced Nephropathy

Thận trọng ở bệnh nhân huyết áp thấp, hẹp van động mạch chủ nặng, giảm thể tích tuần hoàn, suy gan nặng. Theo dõi huyết áp, chức năng thận và điện giải trước và trong quá trình điều trị. Điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm creatinine clearance <30 mL/phút.

• Phù mạch do ACEI
• Hẹp động mạch thận
• Phụ nữ có thai/cho con bú
• Suy gan, hạ huyết áp nặng

Nghiên cứu lâm sàng và xu hướng phát triển

Thử nghiệm EUROPA (n=12.218) ghi nhận giảm 20% nguy cơ tử vong do tim mạch và nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân mạch vành ổn định khi dùng Perindopril so với giả dược. Nghiên cứu PROGRESS (n=6.105) cho thấy phối hợp Perindopril và indapamide giảm 43% nguy cơ tái phát đột quỵ ở bệnh nhân đột quỵ trước đó. NEJM: PROGRESS Trial

Xu hướng hiện tại tập trung phát triển công thức giải phóng kéo dài và phối hợp cố định Perindopril với indapamide hoặc amlodipine nhằm cải thiện tuân thủ thuốc và tối ưu hóa hiệu quả lâm sàng. Nghiên cứu pha III đang điều chỉnh liều cho nhóm bệnh nhân suy tim phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF) để mở rộng chỉ định. ClinicalTrials.gov: HFpEF Study

• EUROPA: giảm sự kiện tim mạch ở bệnh nhân mạch vành
• PROGRESS: giảm đột quỵ thứ phát
• Phối hợp cố định với indapamide/amlodipine
• Formulation giải phóng kéo dài (ER)
• Đánh giá hiệu quả ở HFpEF

Tài liệu tham khảo

• European Heart Journal. “2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension.” https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.12621.
• PROGRESS Collaborative Group. “Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack.” NEJM, 2001;345(12):861–877. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa005023.
• EUROPA Study Group. “Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease.” Lancet, 2003;362(9382):782–788. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(03)14249-6/fulltext.
• UptoDate. “ACE inhibitor interactions and adverse effects.” https://www.uptodate.com/contents/ace-inhibitors-and-angiotensin-receptor-blockers.
• ClinicalTrials.gov. “A Study of Perindopril in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction.” NCT02837301. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02837301.
• ESC Guidelines. “Contrast-Induced Nephropathy.” https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines.
• American Heart Association. “Hypertension Guidelines.” https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.HYP.0000141608.31058.E9.