Neuropeptide là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và phân loại

Neuropeptide là các peptide sinh học ngắn, thường gồm từ 3 đến 100 amino acid, tổng hợp và hoạt động như chất dẫn truyền thần kinh (neurotransmitter) hoặc chất điều biến thần kinh (neuromodulator). Chúng khác với neurotransmitter nhỏ truyền thống ở kích thước lớn hơn, thời gian tồn tại lâu hơn trong khe synapse và khả năng tác động kéo dài lên chức năng neuron.

Theo cấu trúc và chức năng, neuropeptide được chia thành nhiều họ chính:

• Tachykinins (ví dụ: Substance P, Neurokinin A) – tham gia truyền cảm giác đau và điều hòa co cơ trơn
• Opioid peptides (ví dụ: enkephalins, endorphins) – giảm đau qua tương tác với thụ thể opioid
• Insulin-like peptides (ví dụ: IGF-1, IGF-2) – điều hòa tăng trưởng và phân chia tế bào
• Giother peptides (ví dụ: Neuropeptide Y, Peptide YY) – điều chỉnh cảm giác no, thức-ngủ và stress

Tham khảo chi tiết: NCBI Bookshelf – The Neuropeptides

Cấu trúc phân tử và đặc điểm hóa học

Cơ bản, neuropeptide là chuỗi polypeptide được nối bằng liên kết peptide, khung chung của phản ứng hình thành peptide như sau:

$\mathrm{R_1COOH + H_2N R_2 \rightarrow R_1CONH R_2 + H_2O}$

Khối lượng phân tử thay đổi lớn, từ khoảng 300 Da (ví dụ TRH) đến trên 10.000 Da (ví dụ cholecystokinin). Tính phân cực cao và khả năng tan trong dịch nội bào giúp các peptide này dễ di chuyển trong khe synapse và tương tác với thụ thể trên màng hậu synapse.

Sinh tổng hợp và xử lý tiền chất

Neuropeptide khởi nguồn từ gen mã hóa prepropeptide. Prepropeptide được dịch mã trên lưới nội chất (ER), nơi signal peptide (khoảng 20–30 aa) hướng dẫn nhập chuỗi vào lòng ER và bị cắt bỏ để tạo thành propeptide.

Propeptide được vận chuyển đến bộ máy Golgi, tại đây các protease nội bào như PC1 và PC2 cắt tại các vị trí dibasic (KK, KR, RR) để giải phóng các peptide hoạt động. Cuối cùng, các bước amidation hoặc oxy hóa hoàn thiện cấu trúc và tăng ái lực với thụ thể.

Một số peptide cần gắn thêm nhóm –OH hoặc glycosylation để tăng ổn định và kéo dài thời gian bán hủy ngoại bào.

Lưu trữ, giải phóng và tái hấp thu

Khác với neurotransmitter nhỏ đóng gói trong synaptic vesicles, neuropeptide được chứa trong dense-core vesicles (DCVs). DCVs hình thành tại Golgi, vận chuyển dọc sợi trục thần kinh về tận cùng synapse để lưu trữ peptide đã hoàn thiện.

• Giải phóng: phụ thuộc Ca2+, thường xảy ra khi xung động thần kinh tần số cao hoặc kích thích mạnh.
• Phân hủy: không tái hấp thu tức thì, peptide bị peptidase ngoại bào phân giải thành fragment không hoạt động.
• Lượng peptide tự do ngoại bào được loại bỏ qua tuần hoàn hoặc nội bào hóa receptor-mediated endocytosis.

Sự khác biệt trong cơ chế tái hấp thu khiến neuropeptide có tác dụng dài hơn, lan tỏa rộng hơn so với các neurotransmitter nhỏ.

Thụ thể và cơ chế tín hiệu

Các neuropeptide hoạt động chủ yếu thông qua thụ thể protein G-coupled receptors (GPCRs) gồm bảy miền xuyên màng. Khi ligand gắn lên vùng ngoại bào của GPCR, cấu hình thụ thể thay đổi, kích hoạt protein G nội bào và khởi động chuỗi truyền tín hiệu thứ hai.

Tùy từng họ thụ thể, neuropeptide có thể kích hoạt hai đường truyền chính: adenylate cyclase → cAMP → PKA hoặc phospholipase C (PLC) → IP3 và DAG. Đường truyền cAMP thường liên quan đến điều hòa phiên mã gene bằng CREB, trong khi IP3/DAG điều phối giải phóng Ca2+ và hoạt hóa PKC.

• Kích hoạt cAMP/PKA: neuropeptide Y (NPY) gắn Y1 → tăng cAMP → điều hòa cảm giác đói
• Kích hoạt PLC/IP₃/DAG: Substance P gắn NK1R → tăng Ca2+ → co cơ trơn và truyền đau
• Ức chế adenylate cyclase: somatostatin gắn SSTR2 → giảm cAMP → ức chế tiết hormone

Cơ chế này cho phép neuropeptide điều chỉnh hoạt động neuron và tế bào đích kéo dài từ vài phút đến hàng giờ, khác với neurotransmitter nhỏ chỉ khởi phát tín hiệu cấp tốc trong vài giây.

Phân bố và vai trò sinh lý

Các neuropeptide phân bố rộng khắp hệ thần kinh trung ương và ngoại biên, tập trung tại vùng hypothalamus, hippocampus, vỏ não, tủy sống và hạch giao cảm. Mỗi vùng thần kinh có tổ hợp neuropeptide đặc trưng, phản ánh chức năng sinh lý riêng.

Ví dụ, orexin (hypocretin) chủ yếu được sản xuất ở nhân nằm dưới đồi, điều hòa chu kỳ thức – ngủ và sự tỉnh táo; Neuropeptide Y và Agouti-related peptide (AgRP) phân bố ở nhân cung (ARC) của hypothalamus, kích thích cảm giác thèm ăn; Substance P tập trung ở lớp I của sừng sau tủy sống, tham gia dẫn truyền tín hiệu đau.

Sự phân bố này cho phép neuropeptide tác động đa dạng: điều hòa hành vi ăn uống, chu kỳ sinh học, cân bằng nội môi và phản ứng viêm, qua đó duy trì cân bằng sinh lý toàn thân.

Ứng dụng lâm sàng và dược lý

Kháng thụ thể neuropeptide đã trở thành mục tiêu điều trị nhiều bệnh lý. Ví dụ, kháng NK1 (aprepitant) dùng để chống nôn do hóa trị; agonist MC4R đang thử nghiệm trong điều trị rối loạn ăn uống và béo phì; chất đối kháng CGRP (calcitonin gene-related peptide) điều trị đau nửa đầu.

Các dược phẩm peptide tổng hợp có tác dụng chọn lọc, ổn định hơn thường được thiết kế dạng peptide cyclized hoặc pegylated để kháng peptidase và kéo dài thời gian lưu hành trong máu. Một số thuốc peptide đang giai đoạn thử nghiệm lâm sàng pha II và III.

• Aprepitant (NK1 antagonist) – chống nôn mửa trong hóa trị và phẫu thuật.
• Liraglutide (GLP-1 analog) – điều trị tiểu đường type 2 và béo phì.
• Erenumab (CGRP antagonist) – phòng ngừa đau nửa đầu mạn tính.

Tham khảo chi tiết về dược lý và chỉ định: DrugBank – Neuropeptide Y

Phương pháp phân tích định lượng

Định lượng neuropeptide trong dịch sinh học đòi hỏi độ nhạy và độ đặc hiệu cao. LC–MS/MS là tiêu chuẩn vàng nhờ khả năng phân biệt đồng thời nhiều peptide và phát hiện ở ngưỡng pg/mL. Quy trình mẫu thường bao gồm chiết pha rắn, cô đặc, sau đó phân tích trên hệ thống LC–MS/MS sử dụng chuẩn nội isotopic.

Radioimmunoassay (RIA) và ELISA vẫn được dùng rộng rãi vì chi phí tương đối thấp và thao tác đơn giản, tuy độ đặc hiệu không bằng LC–MS/MS. Các phương pháp hình ảnh như immunohistochemistry và in situ hybridization hỗ trợ định vị phân bố peptide trong mô.

• LC–MS/MS: LOD 1–10 pg/mL, phân tích đa phân tử cùng lúc.
• RIA/ELISA: LOD ≈ 50–100 pg/mL, yêu cầu kháng thể cao đặc hiệu.
• Immunohistochemistry: định vị tại mô, không định lượng chính xác.

Vai trò trong bệnh lý thần kinh

Rối loạn neuropeptide liên quan nhiều bệnh lý thần kinh – tâm thần. Substance P tăng cao trong neuropathic pain và viêm mạn tính; NPY giảm liên quan trầm cảm và lo âu; orexin suy giảm là đặc trưng của bệnh narcolepsy type 1.

Trong bệnh Alzheimer, biểu hiện somatostatin giảm ở vùng hippocampus, ảnh hưởng chức năng học nhớ; Parkinson có giảm dynorphin và enkephalin trong các hạch nền, góp phần rối loạn vận động.

• Neuropathic pain: tăng Substance P và CGRP.
• Rối loạn giấc ngủ: thiếu orexin dẫn đến narcolepsy.
• Trầm cảm/anxiety: giảm NPY và CRH bất thường.
• Bệnh thoái hóa: thay đổi somatostatin, enkephalin.

Hướng nghiên cứu và tiềm năng ứng dụng

Hiện nay, công nghệ trình diện peptide qua vector virus hoặc lipid nanoparticles đang được phát triển để đưa gen mã hóa neuropeptide vào mô đích, mở ra hướng liệu pháp gen cho bệnh lý thần kinh. Ngoài ra, phương pháp thiết kế peptide peptide-mimetic và peptoid nhằm tăng độ bền và chọn lọc thụ thể cũng đang tiến triển nhanh.

Ứng dụng trong y học cá thể hóa: kết hợp dữ liệu multi-omics để xác định biểu hiện neuropeptide đặc trưng từng bệnh nhân, từ đó thiết kế liệu pháp peptide hoặc kháng thể đơn dòng phù hợp. Nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tác dụng ngoại ý so với thuốc nhỏ truyền thống.

• Liệu pháp gen: AAV-mediated expression of neuropeptide precursors.
• Peptoid và peptidomimetic: kháng peptidase, chọn lọc thụ thể cao.
• Multi-omics: biomarker neuropeptide cho chẩn đoán và điều trị cá thể hóa.

Tài liệu tham khảo

1. Li C, Kim K. Neuropeptides. In: Basic Neurochemistry. 7th ed. Academic Press; 2018. Ch. 15.
2. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, et al. Principles of Neural Science. 5th ed. McGraw-Hill; 2013. Ch. 29.
3. Piercy AM, et al. Evolution of neuropeptide signalling systems. J Exp Biol. 2018;221(Pt Suppl 1):jeb139940.
4. Lal S, et al. Neuropeptides: opportunities for drug discovery. Lancet Neurol. 2003;2(8):463–472.
5. Alcedo J, Prahlad V. Neuromodulators: an essential part of survival. J Neurogenet. 2018;32(3-4):161–168.
6. DrugBank. “Neuropeptide Y.” DB04702. https://go.drugbank.com/drugs/DB04702
7. NCBI Bookshelf. “The Neuropeptides.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK28247/
8. NCBI PMC. “G Protein–Coupled Receptors in Neuropeptide Signaling.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181838/