Liposome là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa liposome

Liposome là các cấu trúc hình cầu vi mô có màng bao gồm một hoặc nhiều lớp phospholipid kép, tạo thành một khoang rỗng bên trong chứa dung dịch nước. Phospholipid là các phân tử lưỡng cực, với phần đầu ưa nước (hydrophilic) và phần đuôi kỵ nước (hydrophobic), cho phép chúng tự sắp xếp trong môi trường nước để hình thành lớp kép. Cấu trúc này tương tự màng sinh học của tế bào, nên liposome có tính tương thích sinh học rất cao và có thể được sử dụng trong các hệ thống vận chuyển thuốc.

Liposome có thể bao bọc các hợp chất tan trong nước trong khoang trung tâm, và các hợp chất tan trong dầu hoặc không phân cực trong lớp màng phospholipid. Tính linh hoạt này cho phép liposome vận chuyển nhiều loại phân tử khác nhau, từ peptide, protein, RNA, đến các phân tử thuốc nhỏ. Cấu trúc của chúng có thể được điều chỉnh để phù hợp với mục tiêu sinh học cụ thể, như tăng độ bền, hướng đích, hoặc giải phóng có kiểm soát.

Sự phát triển của công nghệ liposome đã mở rộng phạm vi ứng dụng không chỉ trong y học mà còn trong mỹ phẩm, công nghệ sinh học và thực phẩm. Tuy nhiên, ứng dụng quan trọng nhất vẫn là trong lĩnh vực dược học, nơi liposome được xem là một hệ dẫn truyền thuốc thế hệ mới.

Cấu trúc và thành phần của liposome

Cấu trúc của một liposome điển hình gồm có lõi nước ở giữa, được bao quanh bởi một hoặc nhiều lớp phospholipid. Thành phần phổ biến nhất là phosphatidylcholine, một loại phospholipid tự nhiên. Cholesterol thường được thêm vào để cải thiện tính ổn định của màng, làm giảm tính thấm và ngăn sự rò rỉ của thuốc hoặc phân tử hòa tan.

Tùy thuộc vào số lớp phospholipid, liposome được phân thành nhiều loại khác nhau:

• Unilamellar vesicles (ULVs): Chỉ có một lớp phospholipid, đường kính thường nhỏ hơn 100 nm.
• Multilamellar vesicles (MLVs): Gồm nhiều lớp phospholipid đồng tâm như hình củ hành, kích thước có thể lên đến vài micromet.
• Giant unilamellar vesicles (GUVs): Kích thước lớn hơn 1 µm, mô phỏng tốt tế bào thật để nghiên cứu sinh học màng.

Bảng dưới đây tóm tắt đặc điểm các loại liposome chính:

Cơ chế hình thành liposome

Liposome được hình thành tự phát khi các phân tử phospholipid tiếp xúc với môi trường nước. Phần kỵ nước của phospholipid hướng vào trong để tránh nước, còn phần ưa nước hướng ra ngoài, tạo nên cấu trúc lớp kép khép kín. Điều kiện hình thành phụ thuộc vào pH, nhiệt độ, nồng độ muối và tỉ lệ lipid trong dung dịch.

Các phương pháp tổng hợp liposome hiện nay bao gồm:

• Phương pháp hydrat hóa màng mỏng: Phospholipid được hòa tan trong dung môi hữu cơ, sau đó làm bay hơi để tạo lớp màng khô, tiếp theo được hydrat hóa bằng dung dịch nước để tạo liposome.
• Sonication: Sóng siêu âm được sử dụng để phá vỡ các MLV thành ULV nhỏ hơn.
• Extrusion (ép đùn): Dung dịch liposome được ép qua màng lọc có kích thước lỗ xác định để kiểm soát kích thước.

Một yếu tố quan trọng trong quá trình hình thành là nhiệt độ pha chuyển (transition temperature – \(T_m\)) của phospholipid. Khi nhiệt độ vượt quá \(T_m\), màng trở nên linh động hơn, thuận lợi cho việc hình thành các liposome ổn định. Phospholipid có chuỗi acyl dài và bão hòa thường có \(T_m\) cao hơn so với loại không bão hòa.

Ưu điểm của liposome trong y học

Liposome được đánh giá cao trong y học nhờ khả năng giảm độc tính của thuốc, kéo dài thời gian tuần hoàn trong máu, và tăng khả năng phân phối thuốc đến mô đích. Cấu trúc màng tương tự như tế bào giúp chúng tránh được sự phát hiện và phá hủy bởi hệ miễn dịch ở mức độ nhất định.

Một trong những điểm mạnh lớn nhất là khả năng tùy chỉnh lớp phủ bên ngoài của liposome để tăng độ chọn lọc mô đích. Ví dụ, việc gắn thêm polyethylene glycol (PEG) tạo ra stealth liposomes có thể "ẩn mình" khỏi đại thực bào. Hoặc việc gắn ligand như kháng thể, peptide đặc hiệu giúp hướng liposome đến mô ung thư hoặc tế bào nhiễm virus.

Các ưu điểm chính bao gồm:

• Giảm độc tính thuốc ở mô lành
• Tăng hiệu quả điều trị nhờ tích tụ tại vị trí bệnh
• Có thể thiết kế giải phóng dược chất theo thời gian
• Tương thích sinh học cao

Một ví dụ nổi bật là Doxil – một dạng doxorubicin bọc liposome – đã được FDA phê duyệt trong điều trị ung thư buồng trứng và sarcoma Kaposi.

Ứng dụng của liposome trong ngành dược

Liposome đã trở thành một công cụ quan trọng trong ngành dược phẩm nhờ khả năng cải thiện dược động học và sinh khả dụng của nhiều loại thuốc. Chúng được dùng làm hệ vận chuyển thuốc cho các hợp chất khó hòa tan, có độc tính cao hoặc cần phân phối theo cách có kiểm soát. Nhờ đặc tính cấu trúc, liposome có thể mang theo cả dược chất tan trong nước và tan trong dầu, mở rộng phạm vi ứng dụng trong điều trị nhiều bệnh lý khác nhau.

Một số thuốc liposome đã được thương mại hóa thành công bao gồm:

• Doxil®: Doxorubicin bọc liposome dùng trong điều trị ung thư buồng trứng, Kaposi’s sarcoma.
• AmBisome®: Amphotericin B bọc liposome dùng điều trị nấm nội tạng với độc tính thận giảm mạnh.
• DepoDur®: Morphine giải phóng kéo dài qua hệ liposome tiêm ngoài màng cứng sau phẫu thuật.

Các sản phẩm này cho thấy hiệu quả lâm sàng vượt trội so với thuốc thông thường do khả năng điều chỉnh phân bố thuốc và hạn chế tác dụng phụ không mong muốn.

Ngoài ra, liposome cũng được tích cực nghiên cứu trong lĩnh vực vắc-xin, đặc biệt trong đại dịch COVID-19. Các hệ vận chuyển mRNA như trong vắc-xin Pfizer-BioNTech và Moderna sử dụng lipid nanoparticles (một dạng tương tự liposome) để bảo vệ và đưa mRNA vào tế bào. [Nguồn: ScienceDirect]

Phân loại liposome theo chức năng

Ngoài cấu trúc, liposome còn được phân loại theo chức năng nhằm đáp ứng các yêu cầu điều trị cụ thể. Từng nhóm có đặc điểm riêng biệt về thời gian lưu thông trong máu, khả năng hướng đích và cơ chế giải phóng thuốc.

Các loại phổ biến bao gồm:

• Conventional liposomes: Không có lớp phủ đặc biệt, dễ bị hệ miễn dịch loại bỏ nhanh.
• Stealth liposomes: Được phủ PEG để kéo dài thời gian tuần hoàn và tránh thực bào.
• Targeted liposomes: Gắn ligand như kháng thể, aptamer hoặc peptide để định hướng tới tế bào đích.
• Stimuli-responsive liposomes: Giải phóng thuốc khi gặp điều kiện môi trường đặc biệt như pH thấp, nhiệt độ cao hoặc enzyme đặc hiệu.

Bảng sau giúp so sánh các loại liposome này:

Tính chất lý hóa và ảnh hưởng đến dược động học

Tính chất vật lý và hóa học của liposome ảnh hưởng lớn đến cách chúng phân bố, hấp thụ và đào thải khỏi cơ thể. Các yếu tố quan trọng bao gồm:

• Kích thước hạt: Liposome nhỏ (<100 nm) có khả năng xuyên mô tốt hơn và hạn chế bị hệ miễn dịch phát hiện.
• Điện tích bề mặt: Liposome trung tính hoặc âm tính có xu hướng ổn định hơn trong huyết tương.
• Tỷ lệ lipid/cholesterol: Ảnh hưởng đến độ cứng và tính thấm của màng liposome.

Đặc biệt, liposome chứa PEG (polyethylene glycol) có khả năng "ẩn mình" khỏi đại thực bào và tránh bị phá hủy nhanh chóng, từ đó làm tăng thời gian lưu hành trong máu. Điều này cho phép thuốc có nhiều thời gian hơn để đạt đến mô đích.

Các thông số này được kiểm soát cẩn thận trong quá trình bào chế để phù hợp với yêu cầu điều trị cụ thể như cần phóng thích nhanh, chậm hoặc tại mô đích.

Nhược điểm và thách thức

Dù có nhiều ưu điểm, liposome vẫn tồn tại một số hạn chế kỹ thuật và sinh học. Chi phí sản xuất tương đối cao do yêu cầu thiết bị chuyên biệt và điều kiện vô trùng nghiêm ngặt. Việc kiểm soát đồng đều kích thước và tính ổn định trong thời gian dài cũng là một thách thức lớn.

Một số vấn đề thực tiễn bao gồm:

• Không ổn định trong điều kiện bảo quản thường, cần bảo quản lạnh hoặc đông khô.
• Có thể bị nhận diện và loại bỏ bởi hệ miễn dịch nếu không có lớp PEG bảo vệ.
• Giải phóng thuốc không hoàn toàn hoặc không đồng đều giữa các hạt liposome.

Ngoài ra, trong một số trường hợp lâm sàng, thuốc bọc liposome có thể gây phản ứng miễn dịch không đặc hiệu gọi là phản ứng phản vệ giả (pseudoallergy), mặc dù tỉ lệ này rất thấp.

Xu hướng nghiên cứu và phát triển

Công nghệ liposome hiện đang được phát triển theo hướng thông minh và chính xác hơn. Một trong những xu hướng nổi bật là kết hợp liposome với công nghệ nano khác như dendrimer, hạt vàng nano, hoặc hệ polymer để tăng khả năng mang thuốc và kiểm soát phát tán theo thời gian.

Các hướng nghiên cứu mới bao gồm:

• Liposome tự điều hướng theo tín hiệu môi trường (enzyme, pH, nhiệt độ).
• Kết hợp với AI để thiết kế hệ liposome cá nhân hóa theo hồ sơ bệnh nhân.
• Sử dụng các loại phospholipid tổng hợp có tính năng điều khiển giải phóng.

Tiềm năng của liposome trong y học cá nhân hóa và điều trị nhắm mục tiêu chính xác là rất lớn. Sự kết hợp giữa công nghệ sinh học, vật liệu tiên tiến và trí tuệ nhân tạo đang mở ra hướng mới cho hệ dẫn truyền thuốc thế hệ kế tiếp.

Công thức tính thể tích liposome

Để ước tính khả năng bao gói của một liposome, thể tích khoang bên trong có thể được tính bằng công thức thể tích hình cầu:

$V = \frac{4}{3} \pi r^3$

Trong đó \(r\) là bán kính của liposome. Ví dụ, một liposome có đường kính 100 nm (tức \(r = 50\) nm) sẽ có thể tích khoảng 523,598 nm³. Thể tích này cho biết khả năng chứa các hợp chất tan trong nước, và có thể tăng lên bằng cách điều chỉnh kích thước hoặc tạo các cấu trúc GUV.

Việc tính toán thể tích này là công cụ hữu ích trong thiết kế hệ liposome phù hợp với liều lượng và kích thước phân tử của dược chất cần mang.