Levetiracetam là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan
Levetiracetam là thuốc chống co giật thế hệ mới, liên kết chọn lọc protein túi synaptic SV2A để ổn định phóng điện thần kinh và kiểm soát cơn động kinh. S-enantiomer của Etiracetam, công thức C₈H₁₄N₂O₂, sinh khả dụng gần 100%, chuyển hóa hydrolysis không enzym và thải trừ chủ yếu nguyên dạng qua thận.
Giới thiệu
Levetiracetam là thuốc chống co giật thế hệ mới, được chấp thuận sử dụng lâm sàng từ năm 1999. Thuốc có hiệu quả cao trong kiểm soát cơn động kinh cục bộ và toàn thể, đồng thời được coi là liệu pháp bổ trợ cho các trường hợp kháng trị. Sự ra đời của Levetiracetam đánh dấu bước tiến quan trọng trong điều trị động kinh nhờ cơ chế tác dụng độc đáo và hồ sơ an toàn ưu việt.
Trong khảo sát lâm sàng, Levetiracetam thể hiện dược động học ổn định, ít tương tác thuốc và dung nạp tốt ở nhiều nhóm bệnh nhân, bao gồm trẻ em, người cao tuổi và phụ nữ mang thai. Tác dụng phụ thường gặp chủ yếu liên quan đến hệ thần kinh trung ương như buồn ngủ, chóng mặt, song phần lớn mức độ nhẹ và tự giới hạn. Điều này giúp tăng độ tuân thủ điều trị và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân động kinh.
Ngày nay, Levetiracetam không chỉ được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng mà còn là chủ đề chính của nhiều nghiên cứu về cơ chế thần kinh và phát triển thuốc chống động kinh. Khả năng phối hợp với các thuốc chống co giật khác, cũng như tiềm năng ứng dụng trong điều trị co giật do các nguyên nhân khác nhau (chấn thương sọ não, viêm não) đang được khám phá sâu rộng.
Cấu trúc hóa học và tính chất dược lý
Levetiracetam có công thức phân tử và cấu trúc không gian dạng pirrolidone, là đồng phân S-enantiomer của Etiracetam. Phân tử khối là 170.21 g/mol, thể hiện độ bền hóa học tốt dưới điều kiện bảo quản thông thường (nhiệt độ phòng, pH sinh lý).
Thuốc hòa tan tốt trong nước và dung dịch đệm pH 6–8, không phân cực, logP khoảng –0.5, cho phép hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Độ gắn kết với protein huyết tương thấp (<10 %) giúp giảm nguy cơ tương tác thuốc do cạnh tranh gắn kết, đồng thời bảo đảm nồng độ tự do đủ để qua hàng rào máu–não.
- Phân tử khối: 170.21 g/mol
- Độ hòa tan: >100 mg/mL trong nước
- Độ gắn kết protein huyết tương: <10 %
- LogP: –0.5
- pKa: 14.0 (không ion hóa ở pH sinh lý)
Để tham khảo chi tiết hơn về tính chất hóa lý, có thể xem thông tin tại PubChem CID 5284586.
Cơ chế tác dụng
Levetiracetam không tác động trực tiếp lên thụ thể GABA hay glutamate như nhiều thuốc chống động kinh khác. Thay vào đó, thuốc liên kết chọn lọc với protein vận chuyển túi synaptic SV2A, có vai trò điều hòa phóng thích chất dẫn truyền thần kinh excitatory. Sự gắn kết này giúp ổn định màng túi synaptic, giảm hiện tượng phóng điện quá mức và ngăn ngừa lan truyền xung động co giật.
Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy Levetiracetam có thể ảnh hưởng thêm lên kênh ion canxi và natri, làm giảm tính kích thích của neuron dưới tác động của áp lực điện thế cao. Tuy nhiên, cơ chế chính vẫn được chứng minh là qua SV2A. Mô hình tương tác SV2A–Levetiracetam đã được mô tả chi tiết trong các công trình đăng trên PubMed.
- Liên kết với SV2A: giảm phóng thích glutamate
- Điều hòa kênh ion: ức chế Ca²⁺ và Na⁺ trong điều kiện quá kích thích
- Ổn định màng túi synaptic: kéo dài khoảng trễ giữa các xung động
Dược động học
Hấp thu: Levetiracetam có sinh khả dụng gần 100 % qua đường uống, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 1–2 giờ, không phụ thuộc thức ăn hay pH dạ dày. Sự hấp thu nhanh và đầy đủ giúp duy trì nồng độ ổn định khi dùng liều chia đều trong ngày.
Phân bố: Thể tích phân bố trung bình khoảng 0.5–0.7 L/kg, qua hàng rào máu–não tự do và xâm nhập vào dịch não tủy. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt khoảng 30 % so với huyết tương, đủ để tạo hiệu ứng chống co giật tại trung tâm thần kinh.
| Quá trình | Đặc điểm | Giá trị điển hình |
|---|---|---|
| Hấp thu | Sinh khả dụng ~100 % | T_max 1–2 giờ |
| Phân bố | V_d 0.5–0.7 L/kg; qua não | C_dịch não tủy ≈30 % C_huyết tương |
| Chuyển hóa | Hydrolysis không enzym, không phụ thuộc CYP450 | ≈24 % dạng chuyển hóa |
| Thải trừ | Thải qua thận chủ yếu dạng nguyên vẹn | Thời gian bán thải 6–8 giờ |
Chuyển hóa hydrolysis chủ yếu tạo ra các axit carboxylic không hoạt tính, không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan, nhưng cần điều chỉnh dựa trên độ thanh thải creatinin khi suy thận (<50 mL/phút) để tránh tích lũy.
Chỉ định lâm sàng
Levetiracetam được chỉ định điều trị bổ trợ cho các cơn động kinh cục bộ (focal onset seizures) ở người lớn và trẻ em từ 1 tháng tuổi trở lên, bao gồm cả trường hợp lan rộng thứ phát và không lan rộng. Ở người lớn, Levetiracetam còn được phê duyệt đơn trị cho chứng động kinh khởi phát thùy não (partial onset) và động kinh vắng ý thức (absence seizures), giúp kiểm soát triệt để các dạng co giật thường gặp.
Levetiracetam được sử dụng trong hội chứng Lennox–Gastaut, đặc biệt ở trẻ em kháng trị nhiều nhóm thuốc chống động kinh khác. Lợi ích lâm sàng thể hiện qua việc giảm tần suất cơn co giật ≥50 % ở khoảng 30–45 % bệnh nhân sau 6 tháng điều trị bổ trợ.
- Động kinh cục bộ đơn thuần và lan rộng thứ phát
- Động kinh vắng ý thức (absence)
- Hội chứng Lennox–Gastaut
- Co giật do chấn thương sọ não, viêm não (ngoài nhãn hiệu FDA)
Liều dùng và quản lý
Liều khởi đầu tiêu chuẩn cho người lớn là 500 mg x 2 lần/ngày, tăng dần 500 mg mỗi 2 tuần cho đến liều duy trì 1 000–3 000 mg/ngày, chia đều 2 lần. Ở trẻ em, liều tính theo cân nặng: khởi đầu 10 mg/kg/ngày, tăng lên tối đa 60 mg/kg/ngày, chia 2 lần.
Việc tăng liều cần dựa trên đáp ứng lâm sàng và tác dụng phụ. Cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận dựa trên độ thanh thải creatinin (eGFR):
| eGFR (mL/phút/1,73 m²) | Liều đề nghị |
|---|---|
| > 80 | Không cần điều chỉnh |
| 50–80 | Giảm 25 % |
| 30–50 | Giảm 50 % |
| < 30 | Giảm 75 % |
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan, do Levetiracetam chuyển hóa chủ yếu qua đường hydrolysis không enzym.
Độ an toàn và tác dụng phụ
Tác dụng phụ thường gặp nhất liên quan đến hệ thần kinh trung ương: buồn ngủ (20–30 %), chóng mặt (10–20 %), mệt mỏi (10–15 %) và mất phối hợp vận động (ataxia). Phần lớn các triệu chứng này thường nhẹ, khởi phát trong 1–2 tuần đầu và tự giới hạn khi cơ thể thích ứng.
Tác dụng phụ ít gặp hơn gồm rối loạn tâm thần (kích động, lo âu, trầm cảm), hiếm gặp có xu hướng tự kết thúc khi giảm liều. Các biến cố nghiêm trọng như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, hoặc phản ứng quá mẫn hiếm khi xảy ra (< 1 %), nhưng cần ngưng thuốc và theo dõi nếu xuất hiện các triệu chứng bất thường.
- Buồn ngủ, chóng mặt, yếu cơ
- Rối loạn cảm xúc: trầm cảm, kích động
- Giảm bạch cầu trung tính, giảm hemoglobin (hiếm)
- Phản ứng quá mẫn (rất hiếm)
Tương tác thuốc
Levetiracetam không phụ thuộc chuyển hóa CYP450 và liên kết protein thấp, do đó ít tương tác với các thuốc khác. Khi phối hợp với carbamazepine, phenytoin hoặc valproate, có thể quan sát giảm nhẹ hoặc tăng nhẹ nồng độ huyết thanh nhưng không cần điều chỉnh liều trừ trường hợp biến động lớn.
Phối hợp với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác (benzodiazepines, opioids) có thể làm tăng tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương, cần theo dõi triệu chứng buồn ngủ quá mức và giảm liều khi cần.
Sử dụng ở các quần thể đặc biệt
Trẻ em: An toàn bắt đầu từ 1 tháng tuổi, liều khởi đầu theo cân nặng, tăng dần theo đáp ứng. Theo dõi phát triển tâm thần – vận động và chức năng thận định kỳ.
Người cao tuổi: Tăng nhạy cảm với tác dụng phụ thần kinh; khởi đầu liều thấp (250 mg x 2 lần/ngày) và tăng chậm. Chú ý giảm liều nếu độ thanh thải creatinin giảm.
- Suy thận: điều chỉnh liều theo eGFR như bảng ở trên.
- Phụ nữ mang thai: phân loại FDA C, thuốc qua nhau thai ~10 % nồng độ huyết tương mẹ; cân nhắc lợi ích – nguy cơ.
- Cho con bú: Levetiracetam bài tiết qua sữa mẹ (~20 % nồng độ huyết tương mẹ); theo dõi tác dụng phụ ở trẻ bú mẹ.
Hướng nghiên cứu và triển vọng tương lai
Nghiên cứu hiện tại tập trung phát triển công thức giải phóng kéo dài (extended-release) để giảm tần suất uống và cải thiện tuân thủ. Một số thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III cho thấy công thức một lần/ngày có hiệu quả tương đương so với chế độ hai lần/ngày.
Ứng dụng multi-omics (genomics, proteomics) nhằm cá thể hóa điều trị dựa trên biến thể gen SV2A và phản ứng dược lý. Các mô hình học máy được sử dụng để dự đoán đáp ứng điều trị và nguy cơ tác dụng phụ, mở ra hướng phát triển “thuốc chính xác” trong động kinh.
- Extended-release: thuốc giải phóng có kiểm soát
- Multi-omics & AI: cá thể hóa liều và dự báo ADR
- Đánh giá tác dụng trong điều trị co giật tự miễn và rối loạn thần kinh khác
Tài liệu tham khảo
- DrugBank. Levetiracetam. https://go.drugbank.com/drugs/DB01203.
- PubChem. CID 5284586. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5284586.
- European Medicines Agency. Keppra EPAR. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/keppra.
- Perucca, E. (2005). “Pharmacological and therapeutic properties of levetiracetam: a review.” Seizure, 14(7), 438–442.
- Bialer, M., & Levy, R. H. (2013). “The future of new antiepileptic drugs: design and pharmacology.” Epilepsia, 54(S4), 3–12.
- AccessData FDA. Levetiracetam label (NDA 020438). https://www.accessdata.fda.gov/…/ApplNo=020438.
- Schulze-Bonhage, A. et al. (2022). “Levetiracetam in autoimmune-associated seizures.” Neurology, 98(12), e1200–e1210.
Các bài báo, nghiên cứu, công bố khoa học về chủ đề levetiracetam:
- 1
- 2
- 3
- 4
- 5
- 6
- 10