Histone là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan
Histone là protein cơ bản trong nhân tế bào, giàu lysine và arginine, chịu trách nhiệm đóng gói DNA thành nucleosome và định hình cấu trúc chromatin. Chúng gồm các loại H1, H2A, H2B, H3 và H4, tạo octamer quấn DNA thành \~1,65 vòng quanh nucleosome, điều chỉnh đóng mở chromatin và sửa chữa DNA.
Giới thiệu chung về Histone
Histone là các protein cơ bản, giàu lysine và arginine, đóng vai trò chủ chốt trong việc nén gói DNA vào trong nhân tế bào. Chúng hình thành bộ khung protein cho cấu trúc nucleosome, cho phép sợi DNA dài gần 2 mét trong một tế bào người dài khoảng 6 µm.
Mỗi tế bào nhân chuẩn chứa hàng triệu nucleosome, trong đó DNA quấn quanh cụm octamer histone. Quá trình này giúp DNA vừa được bảo vệ khỏi các tác nhân gây hại, vừa cho phép truy cập linh hoạt khi cần phiên mã, sao chép hay sửa chữa.
Histone điều hòa biểu hiện gen thông qua thay đổi tính đóng mở của chromatin. Khi histone được đóng gói chặt, gen nằm trong vùng đó ít có khả năng bị phiên mã. Ngược lại, chi tiết hóa các phân tử histone bằng các sửa đổi hóa học sẽ làm chromatin giãn nở, tạo điều kiện cho các yếu tố phiên mã tiếp cận DNA.
Phân loại và cấu trúc cơ bản của Histone
Gia đình histone bao gồm năm loại chính: H1 (hoặc H5 ở một số loài), H2A, H2B, H3 và H4. Trong đó, H2A và H2B tạo thành hai cặp dimer; H3 và H4 tạo thành một tetramer. H1 là histone linker, liên kết DNA giữa các nucleosome.
- H1/H5: gắn vào phần DNA linker, tăng cường sự ổn định của sợi chromatin.
- H2A, H2B: mỗi octamer chứa hai phân tử H2A và hai phân tử H2B, tạo nên dimer H2A–H2B.
- H3, H4: tetramer H3–H4 là trung tâm nucleosome, nơi DNA quấn quanh.
Cấu trúc cơ bản của histone bao gồm một “thân” hình khối, được gọi là histone fold domain, và các đuôi N-terminal linh động. Đuôi này hướng ra ngoài nucleosome và là vị trí của hầu hết các biến đổi hậu phiên mã.
Sự lắp ráp nucleosome và tổ chức chromatin
Nucleosome được tạo thành khi khoảng 147 cặp base DNA quấn quanh octamer histone với khoảng 1,65 vòng. Khoảng cách giữa các nucleosome được duy trì bởi DNA linker dài 20–80 bp và histone H1 gắn đỡ.
| Thành phần | Chức năng chính | Độ dài DNA liên kết |
|---|---|---|
| Octamer histone | Tạo lõi nucleosome | 147 bp |
| Histone H1 | Ổn định DNA linker | 20–80 bp |
Sợi chromatin cấp độ cơ bản (10 nm) có dạng chuỗi hạt, còn cấp độ cao hơn (30 nm) hình thành cấu trúc xoắn. Các mức đóng gói tiếp theo tạo nên mức độ siêu xoắn, giúp nhân tế bào chứa đựng lượng DNA khổng lồ trong không gian giới hạn.
Gen Histone và điều hòa phiên mã
Gen mã hóa histone ở động vật có vú thường tập trung thành các cluster trên một số nhiễm sắc thể, thiếu intron và kết thúc bằng motif stem–loop thay vì poly-A tail. Điều này cho phép tổng hợp histone sao cho kịp thời với giai đoạn S của chu kỳ tế bào.
- Gen cluster: Nhiều gen histone được sắp xếp gần nhau, chia sẻ promoter và yếu tố điều hòa.
- Stem–loop: Thay vì polyadenylation, mRNA histone kết thúc bằng cấu trúc stem–loop, giúp ổn định và kiểm soát dịch mã.
- Yếu tố phiên mã: Các yếu tố như NPAT, SLBP liên kết với stem–loop để tăng tốc quá trình dịch mã trong pha S.
Điều hòa đồng bộ giữa tổng hợp DNA và histone quan trọng để duy trì tính toàn vẹn của chromatin. Sự lệch pha có thể dẫn đến tồn dư DNA không gói gọn hoặc thiếu histone, gây đứt gãy DNA và biến đổi epigenetic.
Biến đổi hậu phiên mã của Histone
Các đuôi N-terminal của histone thường xuyên chịu các biến đổi hóa học như methyl hóa, acetyl hóa, phosphorylation và ubiquitin hóa. Những sửa đổi này không thay đổi trình tự amino acid nhưng làm thay đổi tính chất hóa lý và tương tác của histone với DNA hoặc các protein khác.
Ví dụ, acetyl hóa lysine trên đuôi H3 (H3K9ac, H3K27ac) giảm tương tác giữa histone và DNA, làm giãn sợi chromatin, tạo điều kiện cho cơ chế phiên mã hoạt động mạnh. Ngược lại, methyl hóa H3K9 (H3K9me3) thường liên quan đến chromatin cô đặc và bất hoạt gen (Nat. Rev. Genet.).
- Methyl hóa: Thường ở lysine và arginine, ảnh hưởng đến việc kích hoạt hoặc ức chế phiên mã tùy vị trí và mức methyl hóa.
- Acetyl hóa: Ở lysine, làm giảm lực hút điện tích, mở chromatin.
- Phosphorylation: Ở serine/threonine, liên quan đến phản ứng tín hiệu tế bào và quá trình phân bào.
Giả thuyết “Mã Histone” (Histone Code)
Giả thuyết “mã histone” đề xuất rằng các tổ hợp sửa đổi hậu phiên mã tạo nên một ngôn ngữ tín hiệu phức tạp, điều khiển quá trình biểu hiện gen. Các protein “writers” (enzym thêm sửa đổi), “erasers” (enzym loại bỏ sửa đổi) và “readers” (protein nhận diện dấu hiệu) phối hợp để thiết lập và đọc mã này.
“Readers” như bromodomain nhận diện acetyl-lysine, còn chromodomain nhận diện methyl-lysine. Sự tương tác này dẫn đến việc thu hút hoặc tống khứ các phức hợp phiên mã, từ đó bật hoặc tắt gen mục tiêu (Cell Rev.).
Histone Variants và chức năng đặc thù
Bên cạnh histone chuẩn, tế bào còn sử dụng các biến thể histone như H2A.X, H3.3, CENP-A để thực hiện chức năng chuyên biệt. Những biến thể này thường có trình tự amino acid khác biệt trong vùng core hoặc đuôi, ảnh hưởng đến cấu trúc nucleosome và tương tác với protein đồng hành.
Ví dụ, H2A.X khi phosphorylation tại vị trí Ser139 (γ-H2A.X) là tín hiệu nhận diện đứt gãy hai mạch DNA, thu hút bộ máy sửa chữa. H3.3 được lắp đặt vào vùng gen đang phiên mã tích cực, góp phần duy trì tính linh hoạt của chromatin (Sci. Direct).
Chaperones và phức hợp tái cấu trúc chromatin
Protein chaperone như CAF-1, FACT và NAP1 tham gia vận chuyển và lắp đặt histone mới sau quá trình sao chép DNA hoặc trong quá trình biểu hiện gen. Chúng ngăn ngừa sự kết tụ không đúng giữa histone và DNA, đảm bảo nucleosome được tái lắp ráp chính xác.
Các phức hợp tái cấu trúc chromatin như SWI/SNF, ISWI, CHD sử dụng năng lượng ATP để đẩy-lùi hoặc trượt nucleosome dọc theo sợi DNA, tạo ra các vùng mở hoặc đóng trong chromatin, từ đó điều chỉnh khả năng tiếp cận của các yếu tố phiên mã.
| Phức hợp | Chức năng chính | Cơ chế |
|---|---|---|
| SWI/SNF | Mở chromatin | Trượt hoặc nhấc nucleosome |
| ISWI | Đóng chromatin | Giãn khoảng linker |
| CHD | Định vị nucleosome | Tái cấu trúc trong nhân |
Vai trò trong sinh lý và bệnh lý
Sự cân bằng giữa các biến đổi histone và tái cấu trúc chromatin thiết yếu cho phát triển bình thường, biệt hóa tế bào và ngăn ngừa đột biến. Rối loạn epigenetic, như mất kiểm soát acetyl hóa hoặc methyl hóa, có liên quan chặt chẽ đến ung thư, bệnh thần kinh và rối loạn phát triển.
Ví dụ, quá trình acetyl hóa quá mức của H3K27 (H3K27ac) ở các enhancer có thể kích hoạt quá mức các gen tiền ung thư. Ngược lại, tăng methyl hóa H3K27 (H3K27me3) do EZH2 quá biểu hiện dẫn đến bất hoạt gen ức chế u, góp phần vào cơ chế sinh ung (Nat. Rev. Cancer).
Kỹ thuật nghiên cứu Histone
Các phương pháp phổ biến để phân tích histone và biến đổi của chúng bao gồm:
- ChIP-seq: Xác định vị trí gắn của histone hoặc protein liên kết trên toàn bộ genome.
- Mass spectrometry: Phân tích định lượng và xác định vị trí sửa đổi trên histone.
- ATAC-seq: Đánh giá độ mở chromatin để gián tiếp suy ra biến đổi histone liên quan.
Bảng so sánh ưu – nhược điểm:
| Phương pháp | Ưu điểm | Nhược điểm |
|---|---|---|
| ChIP-seq | Độ phân giải cao, toàn genome | Cần kháng thể đặc hiệu, tốn kém |
| Mass spectrometry | Xác định chính xác vị trí sửa đổi | Đòi hỏi mẫu tinh khiết, thiết bị chuyên sâu |
| ATAC-seq | Yêu cầu mẫu ít, nhanh | Chỉ gián tiếp, không xác định loại sửa đổi |
Tài liệu tham khảo
- Allis CD., Jenuwein T., Reinberg D. Epigenetics. 2nd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015.
- Bannister AJ., Kouzarides T. “Regulation of chromatin by histone modifications.” Cell Res. 2011;21(3):381–395. doi:10.1038/cr.2011.22
- Clapier CR., Cairns BR. “The biology of chromatin remodeling complexes.” Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2009;11(7):444–457. doi:10.1038/nrm2901
- Tackett AJ., et al. “Analysis of histone H3 modifications with mass spectrometry.” Methods. 2005;36(4):280–286. doi:10.1016/j.ymeth.2005.01.002
- Rando OJ., Chang HY. “Genome-wide views of chromatin structure.” Annu. Rev. Biochem. 2009;78:245–271. doi:10.1146/annurev.biochem.78.072407.102052
Các bài báo, nghiên cứu, công bố khoa học về chủ đề histone:
- 1
- 2
- 3
- 4
- 5
- 6
- 10