Histone là họ protein kiềm tính có trọng lượng phân tử nhỏ, giàu các acid amin tích điện dương như lysine và arginine, đóng vai trò cấu trúc trung tâm trong việc đóng gói và tổ chức sợi DNA mạch dài thành cấu trúc nhiễm sắc chất (chromatin) bên trong nhân tế bào sinh vật nhân thực (eukaryote). Ngoài chức năng định hình không gian bộ gen, histone còn là trung tâm điều hòa biểu hiện gen, sửa chữa tổn thương DNA và duy trì tính ổn định di truyền biểu sinh (epigenetics).
Cấu trúc octamer và đơn vị nucleosome
Đơn vị lặp lại cơ bản của nhiễm sắc chất là nucleosome, bao gồm:
- Lõi protein histone octamer: Được cấu thành từ 4 cặp dimer protein histone cốt lõi: hai phân tử H2A, hai phân tử H2B, hai phân tử H3 và hai phân tử H4. Các protein này tương tác tĩnh điện mạnh mẽ với khung đường-phosphate tích điện âm của chuỗi xoắn kép DNA.
- Sợi DNA quấn quanh lõi: Khoảng 147 cặp base nitơ (bp) của chuỗi xoắn kép DNA quấn 1,65 vòng chặt chẽ quanh khối trụ histone octamer.
- Histone liên kết H1 (Linker histone): Gắn vào vị trí DNA đi vào và đi ra khỏi nucleosome, khóa chặt đoạn DNA liên kết dài khoảng 20 đến 80 cặp base, thúc đẩy sự cuộn xoắn sợi chromatin 10 nm thành sợi cấu trúc bậc cao hơn (sợi 30 nm).
Các biến đổi hậu dịch mã và giả thuyết mã histone
Đuôi N-tận (N-terminal tails) của các histone nhô ra ngoài lõi nucleosome và chịu sự biến đổi hóa học thuận nghịch đa dạng qua trung gian của các enzyme đặc hiệu:
| Dạng biến đổi hóa học | Enzyme xúc tác chính | Tác động chức năng lên chất nhiễm sắc |
|---|---|---|
| Acetyl hóa (Acetylation) | HAT (Histone Acetyltransferase) / HDAC | Trung hòa điện tích dương trên gốc lysine, nới lỏng liên kết DNA-histone, kích hoạt phiên mã mở (euchromatin) |
| Methyl hóa (Methylation) | HMT (Histone Methyltransferase) / KDM (Demethylase) | Có thể kích hoạt hoặc kìm hãm phiên mã tùy thuộc vào vị trí acid amin và bậc methyl hóa (mono-, di-, trimethyl) |
| Phosphoryl hóa (Phosphorylation) | Protein Kinase / Phosphatase | Bổ sung điện tích âm lên serine hoặc threonine; tham gia phản ứng đáp ứng tổn thương đứt gãy sợi đôi DNA và phân bào |
| Ubiquitin hóa (Ubiquitination) | Ubiquitin Ligase E3 / DUB | Gắn polypeptide ubiquitin lên H2A hoặc H2B điều phối mở xoắn và sửa chữa bộ gen |
Theo giả thuyết "Mã histone" (Histone Code Hypothesis), các tổ hợp biến đổi hóa học đặc hiệu trên đuôi histone đóng vai trò như một hệ mật mã sinh học, được nhận diện bởi các protein tiếp hợp chuyên biệt mang domain đọc (reader domain như chromodomain hoặc bromodomain) nhằm tuyển mộ các phức hợp tái cấu trúc chất nhiễm sắc phụ thuộc ATP (chẳng hạn SWI/SNF).
Biến thể histone và chức năng chuyên biệt
Bên cạnh các histone kinh điển được tổng hợp chủ yếu trong pha S của chu kỳ tế bào, các biến thể histone (histone variants) được biểu hiện xuyên suốt chu kỳ tế bào để thực hiện các chức năng cục bộ đặc hiệu:
- H2A.X: Khi xảy ra đứt gãy chuỗi đôi DNA, histone H2A.X nhanh chóng được phosphoryl hóa tại vị trí Ser139 tạo thành dạng -H2AX, đóng vai trò tín hiệu ngọn hải đăng tuyển mộ bộ máy sửa chữa DNA.
- H3.3: Thay thế H3 kinh điển tại các vùng gen phiên mã hoạt động mạnh và duy trì tính mở của nhiễm sắc chất.
- CENP-A (CenH3): Biến thể H3 đặc hiệu định vị tại tâm động nhiễm sắc thể (centromere), chỉ huy sự lắp ráp thể động (kinetochore) trong quá trình phân chia tế bào.
Ý nghĩa y sinh và điều trị ung thư
Sự rối loạn biểu hiện hoặc đột biến các enzyme biến đổi histone liên quan trực tiếp đến nhiều bệnh lý ác tính và rối loạn phát triển thần kinh. Các chất ức chế histone deacetylase (HDAC inhibitors như Vorinostat, Romidepsin) đã được cấp phép trong điều trị u lympho tế bào T, mở ra hướng đi mới đầy triển vọng trong trị liệu biểu sinh ung thư.