Fibronectin là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan
Fibronectin là glycoprotein ngoại bào đa chức năng gồm hai chuỗi polypeptide liên kết disulfide, cấu thành từ các module I, II, III tương tác với ECM và receptor tế bào. Protein này tồn tại dưới dạng plasma và cellular fibronectin qua alternative splicing, điều hòa dính tế bào, di cư, lành thương và phát triển phôi.
Định nghĩa và cấu trúc phân tử
Fibronectin là glycoprotein ngoại bào đa chức năng có khối lượng phân tử xấp xỉ 440 kDa, tồn tại dưới dạng dimer gồm hai chuỗi polypeptide liên kết qua cầu nối disulfide ở vùng C-terminus. Mỗi chuỗi được cấu trúc từ ba loại module—Type I (FNI), Type II (FNII) và Type III (FNIII)—mỗi loại chịu trách nhiệm tương tác với các thành phần khác của ma trận ngoại bào (ECM) hoặc receptor bề mặt tế bào UniProt P02751.
Module FNI (~40 aa) chứa các liên kết disulfide ổn định, đóng vai trò kết nối fibrin và heparin; FNII (~60 aa) chuyên biệt cho tương tác collagen; FNIII (~90 aa) không có liên kết disulfide, linh hoạt, chứa motif RGD ở khoảng giữa chuỗi giúp nhận diện integrin.
| Module | Chiều dài (aa) | Chức năng chính |
|---|---|---|
| Type I | ~40 | Liên kết fibrin, heparin |
| Type II | ~60 | Liên kết collagen |
| Type III | ~90 | Đệm RGD, linh hoạt |
Cấu trúc dimer hóa cùng tính chất đa module giúp fibronectin tham gia nhiều quá trình sinh học: cầm máu, lành vết thương, tổ chức lại ECM và tín hiệu cơ học–hóa học giữa tế bào với môi trường ngoại bào.
Các isoform và nguồn gốc sinh học
Fibronectin tồn tại hai dạng isoform chính phân biệt theo nguồn gốc sinh tổng hợp:
- Plasma fibronectin: được tổng hợp chủ yếu bởi tế bào gan và bài tiết vào tuần hoàn máu; tham gia quá trình cầm máu, ổn định cục máu đông và lành thương.
- Cellular fibronectin: do nhiều loại tế bào ngoại bào (fibroblast, tế bào nội mô, tế bào cơ trơn) sản xuất và lắng đọng tại ECM, hỗ trợ tổ chức mô và tái cấu trúc vết thương.
Alternative splicing của pre-mRNA FN1 tại các exon EDA, EDB và IIICS tạo ra hơn 20 isoform đặc hiệu mô và giai đoạn phát triển, điều hòa bởi yếu tố tăng trưởng và tín hiệu vi cơ học NCBI Gene FN1.
Biểu đồ phân bổ isoform:
| Isoform | Exon EDA | Exon EDB | IIICS | Chức năng mô |
|---|---|---|---|---|
| pFN (plasma) | - | - | +/- | Cầm máu, lành thương |
| cFN-EDA+ | + | - | + | Phát triển phôi, xơ hóa |
| cFN-EDB+ | - | + | + | Neo mạch, sửa chữa mạch |
Tổng hợp và điều hòa biểu hiện gene
Gene FN1 nằm trên nhiễm sắc thể 2q35, dài khoảng 75 kb, gồm 47 exon. Phiên mã chịu kiểm soát bởi các yếu tố phiên mã như TGF-β, EGF và SP1, cũng như tín hiệu cơ học qua thụ thể integrin và G-protein coupled receptors PMID 19586649.
Sau phiên mã, quá trình alternative splicing ở ba vùng biến đổi (EDA, EDB, IIICS) tạo thành nhiều variant mRNA, quyết định sự khác biệt về chức năng và tương tác ECM. Yếu tố cơ học như độ cứng nền, kéo căng ECM cũng làm thay đổi tỷ lệ biểu hiện isoform qua cơ chế cơ học–hóa học (mechanotransduction).
Đường dẫn tín hiệu chính:
- TGF-β/Smad: kích thích biểu hiện FN1 và gắn kết ECM.
- MAPK/ERK: tăng phiên mã thông qua SP1.
- YAP/TAZ: đáp ứng cơ học, điều hòa alternative splicing.
Chức năng trong dính tế bào và di cư
Fibronectin liên kết với receptor integrin chủ yếu α5β1 và αvβ3 thông qua motif RGD (Arg-Gly-Asp) nằm ở module FNIII-10, khởi động tín hiệu focal adhesion kinase (FAK) và con đường Rho-GTPase. Kết quả là hình thành focal adhesion, tổ chức lại actin cytoskeleton để tế bào bám chắc vào ECM.
Qua tín hiệu FAK/Src và RhoA/ROCK, fibronectin điều phối hướng di cư tế bào trong phát triển, lành thương và kèo giãn ECM:
- Tạo và ổn định focal adhesion sites.
- Kích hoạt RhoA để hình thành stress fibers.
- Điều hòa Rac1/Cdc42 cho lamellipodia và filopodia phát triển.
Chức năng chính:
- Cell adhesion: neo tế bào vào ECM.
- Migration: di chuyển hướng đích trong quá trình phát triển và sửa chữa.
- Proliferation & differentiation: kích hoạt tín hiệu ERK và PI3K/Akt.
Tương tác với thành phần ECM và receptor
Fibronectin tạo khung ma trận ngoại bào (ECM) bằng cách liên kết với các thành phần như collagen, laminin và proteoglycan, qua đó duy trì tính đàn hồi và cơ học của mô. Sự kết hợp này được thực hiện nhờ các domain Type I và II, giúp fibronectin kết nối chéo các sợi collagen và hỗ trợ lắng đọng laminin.
Receptor chính của fibronectin trên bề mặt tế bào là integrin (α5β1, αvβ3), nhận diện motif RGD trong module FNIII-10. Ngoài ra, các proteoglycan như syndecan-4 tương tác với heparin-binding domain, điều hòa tín hiệu cơ học–hóa học (mechanotransduction) qua focal adhesion kinase (FAK) và con đường MAPK.
| Thành phần ECM | Domain fibronectin | Receptor/Partner |
|---|---|---|
| Collagen I, III | Type II | – |
| Laminin | Type I | – |
| Heparin | Heparin-binding I, II | Syndecan-4 |
| Cell surface | RGD (FNIII-10) | Integrin α5β1, αvβ3 |
Qua các tương tác này, fibronectin không chỉ cung cấp khung đỡ cơ học mà còn truyền tín hiệu điều hòa phân chia, biệt hóa và ứng động tế bào, đóng vai trò then chốt trong phát triển mô và đáp ứng tổn thương.
Vai trò trong phát triển và lành thương
Trong giai đoạn phôi thai, gradient fibronectin hướng dẫn di trú nguyên bào ngoại bì (epiblast) và mesoderm, thiết lập trục phát triển và phân bố mô. Sự lắng đọng fibronectin tại màng mầm (blastocoel) tạo đường dẫn cho các tế bào di chuyển, quyết định hình thái cơ quan sơ khởi.
Ở giai đoạn lành thương, plasma fibronectin tích tụ nhanh tại vị trí mạch máu bị tổn thương, kích hoạt tiểu cầu và ổn định cục máu đông. Tiếp đó, cellular fibronectin do fibroblast và tế bào nội mô sản xuất tạo scaffolding cho neo mạch (angiogenesis) và tái tạo mô liên kết.
Quá trình này diễn ra qua ba pha:
- Cầm máu: fibronectin ổn định cục huyết khối.
- Viêm và tân mạch: kích thích di cư và hình thành mạch máu mới.
- Sửa chữa và tái cấu trúc: ECM được tái tổ chức, fibronectin bị thay thế bằng collagen.
Vai trò trong bệnh lý
Tăng biểu hiện fibronectin là đặc trưng của xơ hóa mô, bao gồm xơ phổi, xơ gan và xơ thận. Fibronectin kích hoạt myofibroblast và thúc đẩy lắng đọng collagen qua con đường TGF-β/Smad, làm cứng mô và mất chức năng.
Trong ung thư, mạng lưới fibronectin ngoại bào hỗ trợ quá trình chuyển dạng biểu mô–trung mô (EMT), tăng khả năng xâm lấn và di căn. Tumor-associated fibronectin còn tương tác với integrin trên tế bào khối u, kích hoạt con đường PI3K/Akt để sinh tồn và kháng apoptosis PMID 29494133.
Fibronectin cũng liên quan đến bệnh mạch vành qua khả năng kết dính tiểu cầu và lắng đọng mảng xơ vữa, góp phần hình thành cục máu đông và tắc mạch PMID 21502317.
Ứng dụng chẩn đoán và liệu pháp
Định lượng nồng độ plasma fibronectin bằng ELISA được sử dụng như chỉ dấu lành thương và xơ hóa trong viêm gan mãn, xơ gan và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Mức fibronectin tăng cao liên quan đến tiên lượng xấu ở bệnh nhân PMID 21502317.
Liệu pháp nhắm mục tiêu fibronectin đang phát triển, bao gồm kháng thể đơn dòng chống EDA-fibronectin và peptide competitive RGD-mimetics. Những chiến lược này cho hiệu quả giảm xâm lấn khối u và ức chế xơ hóa trong mô bệnh lý PMC4702741.
- Anti-EDA mAb: ức chế angiogenesis khối u.
- RGD-mimetic peptides: ngăn integrin–fibronectin interaction.
- Therapeutic nanoparticles: phân phối thuốc đến mô giàu fibronectin.
Phương pháp nghiên cứu fibronectin
SDS-PAGE và Western blot phân tích isoform và mức biểu hiện protein, trong khi ELISA định lượng nồng độ fibronectin trong huyết tương và dịch ngoại bào. HPLC và mass spectrometry giúp xác định chính xác biến thể sau phiên mã và mức glycosylation.
Miễn dịch huỳnh quang và kính hiển vi điện tử cho phép quan sát tổ chức mạng lưới ECM, đo độ đàn hồi ECM qua atomic force microscopy. Assay migration/invasion trên màng Transwell hoặc scratch assay đánh giá chức năng di cư tế bào phụ thuộc fibronectin PMID 19586649.
Xu hướng nghiên cứu
CRISPR/Cas9 được ứng dụng để chỉnh sửa exon EDA/EDB, tạo isoform định hướng trị liệu, giảm xơ hóa hoặc khối u. Cơ học tế bào (mechanobiology) nghiên cứu ảnh hưởng của độ cứng ECM lên alternative splicing FN1 qua con đường YAP/TAZ.
3D bioprinting sử dụng scaffold chứa fibronectin tích hợp tế bào gốc để tái tạo mô phức hợp như da và mạch máu. Peptide RGD thế hệ mới và mimetic glycomimetic đang được thử nghiệm để nhắm mục tiêu chính xác fibronectin trong điều trị ung thư và xơ hóa.
Tài liệu tham khảo
- Pankov R, Yamada KM. Fibronectin at a glance. J Cell Sci. 2002;115(Pt 20):3861–3863. doi:10.1242/jcs.00059
- Singh P, Carraher C, Schwarzbauer JE. Assembly of fibronectin extracellular matrix. Ann Rev Cell Dev Biol. 2010;26:397–419. doi:10.1146/annurev-cellbio-100109-104020
- Velling T, et al. Polymerization of fibronectin: roles of the first type I repeat and the central cell-binding domain. J Biol Chem. 2002;277(46):45098–45105. doi:10.1074/jbc.M203418200
- Zhang X, et al. Fibronectin degradation in cancer progression. Semin Cancer Biol. 2016;40–41:176–184. doi:10.1016/j.semcancer.2016.03.005
- Hautsalo K, et al. Plasma fibronectin as a biomarker in liver fibrosis. Clin Chim Acta. 2011;412(5–6):611–618. doi:10.1016/j.cca.2011.01.026
Các bài báo, nghiên cứu, công bố khoa học về chủ đề fibronectin:
- 1
- 2
- 3
- 4
- 5
- 6
- 10