Estradiol là gì? Các công bố khoa học về Estradiol

Chúng tôi đã chứng minh trước đó rằng mật độ gai thần kinh trên các tế bào hình tháp CA1 của đồi hải mã phụ thuộc vào estradiol và progesterone tuần hoàn, thay đổi tự nhiên trong chu kỳ động dục 5 ngày ở chuột trưởng thành. Cho đến nay, chưa có sự mô tả chi tiết nào về vai trò của các hormon này trong việc điều chỉnh mật độ gai thần kinh. Để xác định thời gian và mức độ ảnh hưởng của estradiol và progesterone lên mật độ gai thần kinh, chúng tôi đã phân tích mật độ gai thần kinh trên các nhánh bên của cây đuôi gai đỉnh của các tế bào hình tháp CA1 đồi hải mã đã được nhuộm Golgi trong một số thí nghiệm. Tóm lược, các kết quả của chúng tôi bao gồm: (1) Sau khi cắt bỏ buồng trứng, estradiol tuần hoàn không thể phát hiện trong vòng 24 giờ; tuy nhiên, mật độ gai thần kinh giảm dần trong vòng 6 ngày. (2) Mật độ gai thần kinh không giảm thêm trong khoảng 40 ngày sau cắt bỏ buồng trứng. (3) Điều trị chỉ với estradiol có thể đảo ngược sự giảm mật độ gai thần kinh do cắt bỏ buồng trứng gây ra. (4) Mật độ gai thần kinh bắt đầu tăng trong vòng 24 giờ sau khi tiêm estradiol benzoate ở một con vật đã cắt bỏ buồng trứng, đạt đỉnh điểm vào 2 và 3 ngày, sau đó giảm dần trong khoảng thời gian 7 ngày tiếp theo. (5) Mặc dù estradiol tự do bị chuyển hóa nhanh hơn so với estradiol benzoate, không có sự khác biệt về tốc độ giảm mật độ gai thần kinh sau khi tiêm dưới bất kỳ hình thức nào. (6) Progesterone có tác động hai pha lên mật độ gai thần kinh vì việc điều trị progesterone sau estradiol ban đầu tăng mật độ gai trong khoảng thời gian từ 2 đến 6 giờ nhưng sau đó dẫn đến sự giảm mạnh hơn so với chỉ dùng estradiol. Đến 18 giờ sau khi điều trị progesterone, mật độ gai gần như giảm về mức cắt buồng trứng 6 ngày. (7) Điều trị chuột nguyên vẹn với chất đối kháng thụ thể progesterone, RU 486, trong giai đoạn trước động dục của chu kỳ động dục ức chế sự giảm đột ngột trong mật độ gai thần kinh từ trước động dục đến động dục. Những phát hiện này lý giải cho cả sự tăng dần và giảm nhanh mật độ gai thần kinh mà chúng tôi đã quan sát trước đó trong chu kỳ động dục và chỉ ra rằng progesterone đặc biệt có thể là một yếu tố quan trọng trong việc điều chỉnh những thay đổi hình thái xảy ra một cách tự nhiên trong não người trưởng thành. © 1993 Wiley‐Liss, Inc.

Chúng tôi đã phát hiện rằng mật độ khớp thần kinh trong stratum radiatum của vùng CA1 của hồi hải mã ở chuột cái trưởng thành nhạy cảm với sự điều chỉnh của estradiol và dao động tự nhiên khi mức độ của steroid buồng trứng biến đổi trong chu kỳ động dục 5 ngày. Trong cả hai trường hợp, mức estradiol thấp có liên quan đến mật độ khớp thần kinh thấp hơn, trong khi mức estradiol cao có liên quan đến mật độ khớp thần kinh cao hơn. Những thay đổi khớp thần kinh này xảy ra rất nhanh vì trong vòng 24 giờ giữa các giai đoạn proestrus và estrus của chu kỳ động dục, chúng tôi quan sát thấy sự giảm 32% mật độ khớp thần kinh hồi hải mã. Mật độ khớp thần kinh sau đó dường như quay trở lại các giá trị proestrus trong một vài ngày. Theo chúng tôi được biết, đây là minh chứng đầu tiên về tính chất linh hoạt thần kinh ngắn hạn được trung gian hóa bằng steroid xảy ra tự nhiên trong não của động vật có vú trưởng thành.

Estradiol là loại hormon steroid mạnh mẽ và phổ biến nhất thuộc nhóm estrogen. Thai nhi và trẻ sơ sinh có thể tiếp xúc với estradiol từ người mẹ, từ tuyến sinh dục của chính mình và từ sự tổng hợp tại vùng não của chúng. Các thụ thể estradiol là các yếu tố phiên mã nhân tế bào điều tiết biểu hiện gen và cũng có tác dụng tại màng tế bào, bao gồm kích hoạt các con đường truyền tín hiệu. Bộ não đang phát triển biểu hiện mức độ cao các thụ thể estradiol. Tác động của estradiol lên não bộ đang phát triển thường mang tính chất vĩnh viễn, từ việc thiết lập sự khác biệt giới tính đến các hiệu ứng dưỡng chất và bảo vệ thần kinh lan rộng. Các điểm đích tế bào mà estradiol điều hòa bao gồm: 1) quá trình apoptosis, với estradiol ngăn chặn ở một số vùng nhưng thúc đẩy ở những vùng khác; 2) synaptogenesis, giống như vậy, estradiol thúc đẩy ở một số vùng và ức chế ở các vùng khác; và 3) hình thái học của các neuron và tế bào hình sao. Estradiol cũng ảnh hưởng đến sinh lý tế bào bằng cách điều hòa việc xử lý canxi, biểu hiện gen ngay lập tức và hoạt động của kinaza. Các cơ chế cụ thể của tác động estradiol gây ảnh hưởng vĩnh viễn lên não bộ là đặc thù theo vùng và thường liên quan đến sự tương tác giữa neuron và tế bào glia. Việc giới thiệu các hợp chất gây rối loạn nội tiết vào môi trường, chúng bắt chước hoặc điều chỉnh tác động của estradiol đã gây ra mối lo ngại đáng kể, và não bộ đang phát triển là mục tiêu đặc biệt nhạy cảm. Prostaglandin, glutamate, GABA, granulin và kinaza bám dính tiêu cự nằm trong số các phân tử tín hiệu được estradiol tận dụng để phân biệt não bộ nam và nữ, nhưng vẫn còn nhiều điều cần tìm hiểu. Chỉ khi hiểu rõ toàn bộ các cơ chế và tác động của estradiol lên não bộ đang phát triển chúng ta mới có thể hiểu rõ khi nào những quá trình này đi sai hướng.

Các can thiệp phát triển sớm đã được liên kết với các bệnh lý tuyến tiền liệt khởi phát ở người trưởng thành, bao gồm sự tiếp xúc quá mức với các hợp chất estrogen; tuy nhiên, cơ sở phân tử cho sự ghi dấu này vẫn chưa được biết đến. Một mối lo ngại sức khỏe quan trọng và gây tranh cãi là liệu việc phơi nhiễm với liều thấp các estrogen môi trường hoạt động hormon, chẳng hạn như bisphenol A, có thể thúc đẩy các bệnh tật ở người, bao gồm ung thư tuyến tiền liệt hay không. Ở đây, chúng tôi cho thấy rằng sự phơi nhiễm phát triển ngắn hạn của chuột cống với liều thấp, có liên quan đến môi trường của bisphenol A hoặc estradiol làm tăng tính nhạy cảm của tuyến tiền liệt đối với các tổn thương tiền ung thư khởi phát ở người trưởng thành và carcinogenesis do hormone. Chúng tôi phát hiện ra rằng có những thay đổi vĩnh viễn trong các mẫu methyl hóa DNA của nhiều gen tín hiệu tế bào, cho thấy một cơ sở epigenetic cho việc ghi dấu estrogen. Đối với phosphodiesterase loại 4 biến thể 4 (PDE4D4), một enzyme chịu trách nhiệm phân hủy AMP vòng, một cụm methyl hóa cụ thể đã được xác định trong đảo CpG ở đầu 5′, và cụm này đã dần được hypermethyl hóa theo độ tuổi ở các tuyến tiền liệt bình thường, dẫn đến tổn thất biểu hiện gen. Sự hypomethyl hóa sớm và kéo dài tại vị trí này sau khi tiếp xúc với estradiol hoặc bisphenol A ở giai đoạn sơ sinh dẫn đến sự tiếp tục, tăng cao biểu hiện PDE4D4. Các nghiên cứu trên dòng tế bào xác nhận rằng methyl hóa cụ thể tại chỗ liên quan đến sự im lặng phiên mã của gen PDE4D4 và cho thấy hypomethyl hóa của gen này trong các tế bào ung thư tuyến tiền liệt. Quan trọng là, những thay đổi PDE4D4 ở các tuyến tiền liệt bị phơi nhiễm estrogen có thể phân biệt trước khi có những thay đổi histopathologic của tuyến, làm cho PDE4D4 trở thành một ứng viên đánh dấu phân tử để đánh giá rủi ro ung thư tuyến tiền liệt do các chất gây rối nội tiết. Tổng thể, những phát hiện này chỉ ra rằng sự phơi nhiễm với liều thấp đến các estrogen môi trường phổ biến ảnh hưởng đến epigenome tuyến tiền liệt trong quá trình phát triển và do đó thúc đẩy bệnh tuyến tiền liệt theo độ tuổi. (Nghiên cứu Ung thư 2006; 66(11): 5624-32)

Cấu trúc tinh thể của phức hợp hình thành bởi estradiol và miền gắn kết ligand của thụ thể estrogen-α người (hERαLBD) với độ phân giải 2,8-Å được mô tả và so sánh với cấu trúc mới công bố gần đây của phức hợp progesterone với miền gắn kết ligand của thụ thể progesterone người, cũng như với các cấu trúc tương tự của miền gắn kết ligand thụ thể nhân/steroid được giải quyết ở những nơi khác. Miền hERαLBD khi liên kết hormone hình thành ra một giao diện dimer khác biệt và có thể quan trọng hơn về mặt sinh lý so với phần tương ứng của progesterone. So sánh các yếu tố quyết định độ đặc hiệu của việc gắn kết hormone cho thấy một chủ đề cấu trúc chung của các tương tác hỗ trợ lẫn nhau của van der Waals và liên kết hydro liên quan đến các dư lượng bảo tồn cao. Cơ chế đề xuất trước đây mà thụ thể estrogen phân biệt nhóm 3-hydroxy độc đáo của estradiol từ chức năng 3-keto của hầu hết các steroid khác nay được mô tả chi tiết theo từng nguyên tử. Kết quả bản đồ từ các nghiên cứu đột biến cho thấy bề mặt gắn kết của đồng hoạt hóa bao gồm vùng xung quanh “trình tự chữ ký” cũng như helix 12, nơi mà cấu hình phụ thuộc ligand của lõi chức năng kích hoạt 2 là tương tự ở tất cả các miền gắn kết ligand thụ thể nhân/steroid đã được giải khác trước đây. Sự kiện đóng gói tinh thể đặc biệt đã làm dịch chuyển helix 12 trong miền hERαLBD được báo cáo ở đây, gợi ý mức độ biến động động cao hơn mong đợi cho cấu trúc phụ quan trọng này.

Một nghiên cứu về vòng đời hoàn chỉnh của cá đã được thực hiện đối với 17α‐ethinylestradiol (EE₂) sử dụng cá đầu béo, Pimephales promelas. Phôi mới được thụ tinh (<24 giờ tuổi) được tiếp xúc với năm nồng độ của EE₂ (0,2, 1,0, 4,0, 16, và 64 ng/L danh nghĩa) trong điều kiện dòng chảy liên tục trong 305 ngày ở nhiệt độ 25 ± 1°C. Nồng độ phơi nhiễm được xác minh bằng phóng xạ ¹⁴C‐EE₂ và được hỗ trợ bởi phản ứng miễn dịch phóng xạ, và giá trị đo trung bình đạt ≥70% danh nghĩa. Trong pha trưởng thành F₀ đến 301 ngày sau sinh, nồng độ không gây hiệu ứng quan sát (NOECs) cho sự phát triển, sống sót và sinh sản (dưới dạng sản xuất trứng) đều ≥ 1,0 ng/L. Các giá trị NOEC cho sự thành công của việc nở của phôi F₁ và sự sống sót của ấu trùng (sau 28 ngày sinh) đều ≥ 1,0 ng/L. Mặc dù có những thay đổi có thể quan sát được về mặt thống kê trong sự phát triển của F₁ ở 0,2 ng/L, những thay đổi này không được coi là có ý nghĩa sinh học khi so sánh với dữ liệu kiểm soát lịch sử. Cá đực tiếp xúc với EE₂ ở nồng độ 4,0 ng/L không phát triển các đặc điểm sinh dục phụ bình thường; trong khi đó, những con cái giả định tiếp xúc với mức này của EE₂ vẫn có thể sinh sản khi kết đôi với cá đực không tiếp xúc với EE₂. Nghiên cứu mô học của cá F₀ không có hóa trị, 0,2- và 1-ng/L sau 56 ngày sinh chỉ ra tỷ lệ giới tính cái:đực khoảng 50:50 (không có tình trạng ovatestes trong nhóm kiểm soát), trong khi cá tiếp xúc với EE₂ ở 4,0 ng/L trong 56 ngày sinh có tỷ lệ cái:đực là 84:5 (với ovatestes ở 11% cá). Sau 172 ngày sinh, không có mô tinh hoàn nào được quan sát thấy ở bất kỳ con cá nào tiếp xúc với EE₂ ở 4,0 ng/L. Vào thời điểm cùng lúc, mức vitellogenin trong huyết tương đã tăng đáng kể ở cá tiếp xúc với EE₂ ở 16 ng/L. Sự thiếu phát triển phân biệt giới tính xảy ra ở cá đực ở nồng độ ≥4,0 ng/L. Xét đến các dữ liệu này, nồng độ không gây hiệu ứng có hại quan sát được nói chung được coi là 1,0 ng/L.