Tính chất quang học đặc trưng của cặp enantiomer là gì?

Hai enantiomer làm quay mặt phẳng của ánh sáng phân cực phẳng với cùng một độ lớn góc quay cực riêng ([α]D) nhưng theo hai hướng ngược chiều nhau: enantiomer quay phải (dextrorotatory, ký hiệu d hoặc +) và enantiomer quay trái (levorotatory, ký hiệu l hoặc -).

Quy tắc Cahn-Ingold-Prelog (CIP) phân loại cấu hình R/S của enantiomer như thế nào?

Quy tắc CIP gán mức độ ưu tiên cho 4 nhóm thế gắn với carbon bất đối dựa trên số hiệu nguyên tử giảm dần. Khi định hướng nhóm ưu tiên thấp nhất (thường là H) ra xa mắt người quan sát, nếu chiều từ nhóm ưu tiên cao nhất đến nhóm thứ ba theo chiều kim đồng hồ thì cấu hình là R (Rectus), ngược chiều kim đồng hồ là S (Sinister).

Vì sao tính chọn lọc đối hình (enantioselectivity) lại mang ý nghĩa sống còn trong dược phẩm?

Các thụ thể sinh học và enzym trong cơ thể người là các đại phân tử bất đối (chiral), do đó tương tác với hai enantiomer theo các ái lực sinh học hoàn toàn khác nhau. Một enantiomer có thể mang hoạt tính điều trị mong muốn (eutomer), trong khi enantiomer còn lại (distomer) có thể bất hoạt, giảm hiệu lực hoặc gây ra độc tính nghiêm trọng như trường hợp thalidomide.

Enantiomer

Enantiomer (Enantiomer / Optical isomer) là một trong hai đồng phân lập thể quang học có cấu trúc phân tử là hình ảnh gương phản chiếu của nhau nhưng không thể chồng khít trong không gian ba chiều qua bất kỳ phép quay hoặc tịnh tiến hình học nào.

Hiện tượng này được gọi là tính bất đối xứng hay tính thủ tri (chirality), bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp cheir có nghĩa là bàn tay, tương tự như bàn tay trái và bàn tay phải của con người. Cặp phân tử enantiomer sở hữu công thức phân tử, công thức cấu tạo và các tính chất vật lý, hóa học vô hướng hoàn toàn đồng nhất trong môi trường đẳng hướng không thủ tri (chẳng hạn như nhiệt độ nóng chảy, nhiệt độ sôi, khối lượng riêng, chiết suất và độ tan trong dung môi thông thường). Tuy nhiên, chúng thể hiện sự khác biệt căn bản ở hai phương diện: hướng làm quay mặt phẳng của ánh sáng phân cực phẳng và khả năng tương tác lập thể đặc hiệu với các môi trường thủ tri, đặc biệt là các thụ thể sinh học và enzym trong các cơ thể sống.

Cơ sở lập thể hóa học và tính thủ tri

Căn nguyên hình học cơ bản dẫn đến sự tồn tại của cặp enantiomer là sự vắng mặt của các yếu tố đối xứng loại hai trong phân tử, cụ thể là mặt phẳng đối xứng ( $\sigma$ ) và tâm đối xứng ( $i$ ). Trường hợp kinh điển và phổ biến nhất trong hóa hữu cơ là sự hiện diện của một nguyên tử carbon lai hóa $sp^3$ liên kết với bốn nhóm thế hoàn toàn khác nhau, được gọi là tâm thủ tri (chiral center) hay nguyên tử carbon bất đối xứng ( $C^*$ ).

Theo nguyên lý lập thể học, một phân tử có $n$ tâm thủ tri độc lập sẽ có tối đa $2^n$ đồng phân lập thể. Khi hai phân tử là hình ảnh gương không chồng khít của nhau, chúng tạo thành một cặp enantiomer. Nếu hai đồng phân lập thể có cấu hình khác biệt ở một hoặc một số tâm thủ tri nhưng không phải là ảnh gương của nhau, chúng được phân loại là đồng phân đia (diastereomer). Khác với enantiomer, các đồng phân đia có các tính chất vật lý và hóa học hoàn toàn khác nhau.

Danh pháp lập thể và phân loại cấu hình

Trong lịch sử hóa học hữu cơ và hóa sinh học, nhiều hệ thống danh pháp đã được phát triển để mô tả và phân biệt các enantiomer:

Hệ thống danh pháp quang học d/l hoặc (+)/(-): Dựa trên thực nghiệm đo góc quay cực riêng $[\alpha]$ . Enantiomer làm quay mặt phẳng ánh sáng phân cực theo chiều kim đồng hồ được gọi là chất quay phải (dextrorotatory, ký hiệu là d- hoặc (+)); enantiomer làm quay ngược chiều kim đồng hồ được gọi là chất quay trái (levorotatory, ký hiệu là l- hoặc (-)). Hỗn hợp chứa tỷ lệ mol 1:1 của hai enantiomer được gọi là hỗn hợp racemic, ký hiệu là (\pm), không làm quay mặt phẳng ánh sáng phân cực do sự triệt tiêu góc quay nội tại. Góc quay cực riêng được chuẩn hóa qua công thức Biot: $[\alpha]_D = \frac{\alpha}{l \times c}$ trong đó $\alpha$ là góc quay quan sát được (độ), $l$ là chiều dài cuvet (dm) và $c$ là nồng độ dung dịch (g/mL).
Hệ thống danh pháp D/L của Fischer: Dựa trên sự so sánh cấu hình không gian tương đối với phân tử chuẩn D-glyceraldehyde. Hệ thống này vẫn được sử dụng rộng rãi trong hóa sinh để gọi tên các đường đơn (aldose, ketose) và các acid amin tự nhiên cấu thành protein (hầu hết các acid amin trong cơ thể sinh vật đều thuộc dạng L-amino acid).
Hệ thống danh pháp tuyệt đối R/S của Cahn - Ingold - Prelog (CIP): Đây là hệ thống chuẩn hóa quốc tế của IUPAC xác định cấu hình không gian tuyệt đối tại mỗi tâm bất đối. Quy tắc CIP gán mức độ ưu tiên từ 1 đến 4 cho các nhóm thế dựa trên số hiệu nguyên tử ( $Z$ ) giảm dần. Khi hướng nhóm thế ưu tiên thấp nhất (nhóm 4) ra xa phía sau mắt quan sát, nếu chiều di chuyển từ nhóm 1 qua nhóm 2 đến nhóm 3 theo chiều kim đồng hồ, cấu hình được quy ước là R (Rectus - phải); nếu ngược chiều kim đồng hồ, cấu hình là S (Sinister - trái).

Ý nghĩa sinh học và tính chọn lọc đối hình trong dược phẩm

Trong các hệ thống sinh học, các đại phân tử như protein, enzym, thụ thể tế bào và acid nucleic đều là các phân tử thủ tri đồng nhất (homochiral). Do đó, vị trí gắn kết của thụ thể sinh học đóng vai trò như một chiếc "khuôn bất đối", tạo ra các tương tác không gian ba chiều không tương đương đối với hai enantiomer khác nhau (mô hình gắn ba điểm của Easson-Stedman).

Trong hóa dược học, enantiomer mang hoạt tính sinh học điều trị mong muốn được gọi là eutomer, trong khi enantiomer có hoạt tính thấp hơn, không có hoạt tính hoặc mang độc tính được gọi là distomer. Tỷ lệ hoạt tính sinh học giữa eutomer và distomer được gọi là tỷ số chọn lọc đối hình (eudismic ratio). Thảm kịch thalidomide vào cuối thập niên 1950 và đầu 1960 là minh chứng lịch sử đau buồn nhất về sự khác biệt giữa hai enantiomer: phân tử thalidomide dạng (R) có tác dụng an thần, giảm ốm nghén hiệu quả cho phụ nữ mang thai, nhưng enantiomer dạng (S) lại là chất gây quái thai mạnh mẽ, ức chế sự tạo mạch máu phôi thai và dẫn đến dị tật cụt chi ở hàng nghìn trẻ sơ sinh trên toàn cầu.

Trong y học hiện đại, nhiều loại thuốc trước đây được sử dụng dưới dạng hỗn hợp racemic đã được nghiên cứu chuyển đổi sang dạng đồng phân quang học tinh khiết (chiral switch) nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị, giảm liều dùng và hạn chế tác dụng không mong muốn:

Omeprazole và Esomeprazole: Esomeprazole là đồng phân (S) tinh khiết của thuốc ức chế bơm proton omeprazole, có độ thanh thải qua gan chậm hơn dạng (R), giúp duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn và kiểm soát bài tiết acid dạ dày ổn định hơn.
Citalopram và Escitalopram: Escitalopram là đồng phân (S) tinh khiết ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI), mang toàn bộ hiệu lực chống trầm cảm trong khi dạng (R) không những bất hoạt mà còn đối kháng một phần tác dụng của dạng (S).
Ibuprofen: Chỉ có đồng phân (S)-ibuprofen ức chế enzym cyclooxygenase (COX) tạo tác dụng giảm đau chống viêm, tuy nhiên trong cơ thể người enzym isomerase có khả năng chuyển hóa một phần dạng (R) thành dạng (S).

Phương pháp tổng hợp bất đối xứng và phân tách enantiomer

Để thu được các hợp chất enantiomer tinh khiết ở quy mô phòng thí nghiệm và công nghiệp, các nhà hóa học áp dụng ba chiến lược chủ đạo:

Phân tách hỗn hợp racemic (chiral resolution): Chuyển đổi hỗn hợp hai enantiomer thành hỗn hợp hai đồng phân đia nhờ phản ứng với một tác nhân bất đối quang hoạt tinh khiết (chiral resolving agent). Do các diastereomer khác nhau về độ tan, chúng được tách rời bằng phương pháp kết tinh phân đoạn, sau đó tái sinh enantiomer tinh khiết ban đầu. Ngoài ra, phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao pha tĩnh thủ tri (Chiral HPLC) là công cụ phân tích và tách chiết hiện đại cực kỳ hiệu quả.
Tổng hợp bất đối xứng (asymmetric synthesis): Sử dụng các chất xúc tác bất đối xứng (chiral catalysts), enzym sinh học (biocatalysts) hoặc chất hỗ trợ bất đối xứng (chiral auxiliaries) để định hướng lập thể phản ứng chỉ tạo ra một enantiomer duy nhất với độ dư đối hình (enantiomeric excess, ee) cao vượt trội: $ee = \frac{|[R] - [S]|}{[R] + [S]} imes 100\%$ Giải Nobel Hóa học năm 2001 đã vinh danh William S. Knowles, Ryoji Noyori (phản ứng hydro hóa bất đối) và K. Barry Sharpless (phản ứng oxy hóa bất đối Sharpless) cho những cống hiến nền tảng trong lĩnh vực xúc tác bất đối xứng kim loại.
Nguồn nguyên liệu tự nhiên bất đối (chiral pool synthesis): Tận dụng các hợp chất thiên nhiên phong phú đã có sẵn cấu hình bất đối quang hoạt tinh khiết như amino acid, đường carbohydrate hoặc terpenoid làm khung phân tử khởi đầu để tổng hợp nên các phân tử đích phức tạp.