Diazepam là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu chung

Diazepam là một trong những benzodiazepine đầu tiên được tổng hợp và phát triển rộng rãi kể từ năm 1963. Nó nhanh chóng trở thành lựa chọn hàng đầu trong nhóm thuốc an thần – giãn cơ – chống co giật nhờ tính hiệu quả cao và thời gian tác dụng trung bình. Giới y học đặt tên thương mại đầu tiên cho diazepam là Valium®, do hãng Roche phát triển và đưa ra thị trường.

Về mặt dược lý, diazepam mang lại tác dụng an thần, giảm lo âu nhanh chóng, làm giãn cơ vân và kiểm soát cơn co giật. Cơ chế chính của nó dựa trên việc tăng cường truyền tín hiệu ức chế qua thụ thể GABAA, đặc biệt hữu ích trong các trạng thái kích thích quá mức của hệ thần kinh trung ương.

Cấu trúc và tính chất hóa học

Diazepam (C16H13ClN2O) có khối lượng phân tử 284.74 g/mol. Phân tử bao gồm vòng benzodiazepine đặc trưng, gắn với vòng phenyl và nguyên tử clo tại vị trí 7, mang lại cho nó độ bền hóa học cao và khả năng liên kết mạnh với thụ thể mục tiêu.

Đặc tính lý-hóa chính:

• Độ hòa tan trong nước: khoảng 0.05 g/L ở 25 °C
• Độ tan trong dung môi hữu cơ (ethanol, methanol, chloroform): cao
• pKa ≈ 3.3 (nhóm N1), phân tử ổn định ở pH sinh lý (7.4)

Nhờ cấu trúc phân cực không quá cao, diazepam dễ hấp thu qua niêm mạc tiêu hóa và có thể khuếch tán qua hàng rào máu–não, giúp phát huy tác dụng nhanh chóng sau khi uống.

Cơ chế tác dụng

Diazepam không hoạt động như một chất đồng vận GABA trực tiếp, mà gắn vào vị trí allosteric trên thụ thể GABAA. Vị trí này nằm giữa các chuỗi α và γ của kênh Cl–, khi diazepam liên kết sẽ làm tăng ái lực của GABA nội sinh với thụ thể, khiến kênh ion mở lâu hơn hoặc với xác suất cao hơn.

Kết quả là:

1. Tăng dòng Cl– vào nội bào neuron.
2. Ổn định điện thế màng, ngăn chặn sự khử cực quá mức.
3. Ức chế truyền tín hiệu thần kinh dư thừa, dẫn đến hiệu ứng an thần và chống co giật.

Đối với giãn cơ, diazepam còn tác động lên tủy sống, giảm sự phóng thích ion Ca2+ từ reticulum nội bào cơ vân, từ đó làm giảm trương lực cơ.

Dược động học

Sau khi uống, diazepam được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) sau khoảng 1–1.5 giờ. Sinh khả dụng đường uống dao động từ 90–100% do ít chịu tác động chuyển hóa qua gan lần đầu.

Liên kết với protein huyết tương cao (>98%), chủ yếu là albumin. Khả năng liên kết mạnh này giúp diazepam tồn tại lâu trong tuần hoàn và phân bố rộng khắp mô, kể cả mô thần kinh trung ương.

Diazepam được chuyển hóa chủ yếu tại gan qua enzyme CYP2C19 và CYP3A4 thành các chất chuyển hóa hoạt động như desmethyldiazepam (nordazepam), oxazepam, temazepam. Những chất này có thời gian bán thải lâu, đóng góp vào tác dụng kéo dài của diazepam và độ dai dẳng khi dùng lâu ngày.

Quá trình thải trừ cuối cùng qua nước tiểu, dưới dạng chất chuyển hóa đã được glucuronid hóa. Tốc độ thải trừ chịu ảnh hưởng của chức năng gan, thận và tương tác với các thuốc khác cùng chuyển hóa qua CYP.

Chỉ định lâm sàng

Diazepam được sử dụng rộng rãi trong nhiều chỉ định lâm sàng nhờ cơ chế tác dụng ức chế thần kinh trung ương mạnh mẽ và an toàn tương đối khi dùng ngắn hạn. Trong điều trị rối loạn lo âu, diazepam giúp giảm nhanh các triệu chứng căng thẳng tinh thần, run rẩy, ra mồ hôi và tim đập nhanh; hiệu quả này thường xuất hiện chỉ sau 30–60 phút kể từ khi uống.

Trong cấp cứu động kinh, đặc biệt là hội chứng cơn động kinh liên tục (status epilepticus), diazepam đường tiêm tĩnh mạch hoặc trực tràng có thể nhanh chóng kiểm soát co giật, ngăn chặn tổn thương não do thiếu oxy. Tác dụng giãn cơ cũng có lợi trong các tình huống co giật do ngộ độc hoặc do tổn thương tủy sống.

• Rối loạn lo âu tổng quát và hoảng loạn
• Hội chứng động kinh liên tục và dự phòng co giật
• Chứng co thắt cơ vân (ví dụ: chứng múa giật mặt)
• Tiền mê và hỗ trợ giảm lo lắng trước mổ

Trong gây mê, diazepam thường được dùng tiền mê để làm giảm lo âu, đồng thời kết hợp với các thuốc mê khác để ổn định huyết động. Liều tiền mê thường cho qua đường tĩnh mạch 0,1–0,3 mg/kg, giúp bệnh nhân thư giãn trước khi đưa vào mê sâu.

Liều dùng và quản lý

Liều khởi đầu diazepam phải được điều chỉnh dựa trên cân nặng, tuổi tác, độ nặng của triệu chứng và chức năng gan-thận. Người lớn thường bắt đầu với 2–10 mg uống mỗi 6–8 giờ, có thể tăng hoặc giảm tùy đáp ứng lâm sàng. Ở người cao tuổi hoặc suy gan, thận, liều khởi đầu nên giảm xuống 2–2,5 mg để hạn chế tích lũy thuốc.

Đối với cơn động kinh, diazepam tiêm tĩnh mạch liều 0,15–0,2 mg/kg (tối đa 10 mg liều đơn), lặp lại sau 5–10 phút nếu co giật chưa kiểm soát. Đường tiêm trực tràng (rectal gel) 0,2–0,5 mg/kg cũng được sử dụng tại cộng đồng khi không có điều kiện truyền tĩnh mạch.

Quản lý kéo dài cần giám sát chặt chẽ để tránh phụ thuộc thuốc; khi ngừng dùng, nên giảm liều từ từ trong vài tuần hoặc vài tháng tùy thời gian điều trị.

Tương tác thuốc

Diazepam chủ yếu chuyển hóa qua cytochrom P450 (CYP2C19, CYP3A4), do đó dễ bị tương tác với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng các enzyme này. Ví dụ, ketoconazole, itraconazole, erythromycin có thể làm tăng nồng độ diazepam trong huyết tương, kéo dài tác dụng và tăng nguy cơ tác dụng phụ.

Ngược lại, rifampin, carbamazepine, phenobarbital kích hoạt CYP sẽ làm giảm nồng độ diazepam, làm giảm hiệu quả lâm sàng. Sự kết hợp với rượu, opiates, barbiturates và thuốc an thần khác có thể gây ức chế hô hấp nghiêm trọng hoặc hôn mê.

• Ức chế CYP3A4/2C19: ketoconazole, fluvoxamine, cimetidine
• Cảm ứng CYP3A4/2C19: rifampin, phenytoin, carbamazepine
• Tác động cộng hưởng ức chế thần kinh: rượu, opiates, barbiturates

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ thường gặp của diazepam bao gồm buồn ngủ, mệt mỏi, chóng mặt và giảm phối hợp vận động. Những triệu chứng này thường giảm sau vài ngày điều trị khi bệnh nhân đã thích nghi.

Ở liều cao hoặc dùng kéo dài, có thể gặp rối loạn trí nhớ, lú lẫn, thờ ơ, hạ huyết áp tư thế, suy giảm hô hấp. Ngưng thuốc đột ngột có nguy cơ gây hội chứng cai benzodiazepine với co giật, lo âu tăng nặng và mất ngủ nghiêm trọng.

• Buồn ngủ, mệt mỏi, mất khả năng tập trung
• Rối loạn trí nhớ và nhận thức
• Giảm phối hợp vận động, chóng ngã ở người già
• Cai thuốc: lo âu tăng, co giật, run rẩy

Chống chỉ định và thận trọng

Không dùng diazepam cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với benzodiazepine, bệnh nhân suy hô hấp nghiêm trọng, suy gan nặng hoặc glôcôm góc đóng. Ở phụ nữ mang thai, nhất là ba tháng đầu, diazepam có thể gây hạ thân nhiệt, rối loạn hô hấp, triệu chứng cai ở trẻ sơ sinh.

Cần thận trọng khi dùng cho người cao tuổi, bệnh nhân suy giảm chức năng thận, gan hoặc có tiền sử lạm dụng rượu, ma túy. Trong quá trình dùng, theo dõi định kỳ chức năng gan, thận và đánh giá nguy cơ lệ thuộc thuốc.

• Phụ nữ có thai và cho con bú
• Bệnh nhân suy gan, thận nặng
• Glôcôm góc đóng
• Tiền sử lạm dụng chất gây nghiện

Tài liệu tham khảo

• U.S. Food and Drug Administration. Diazepam Prescribing Information.
• National Center for Biotechnology Information. PubChem CID 3016: Diazepam.
• Wishart, D.S. et al. “DrugBank: Diazepam”. DrugBank DB00829.
• British National Formulary. “Diazepam”. BNF Online.
• Micromedex. “Diazepam Clinical Pharmacology”. IBM Micromedex (cần đăng ký).